Регулфяция метаболизма - Ньюсхолм Э.
Скачать (прямая ссылка):
2. ФЕРМЕНТЫ
Некоторые специфические метаболиты, встречающиеся на> важнейших участках обмена веществ (такие, как конечные продукты метаболических путей или предшественники двух или нескольких метаболических путей), обладают способностью передавать (обычно путем изменения концентрации) информацию ключевым регуляторным ферментам о состоянии обмена веществ на данном участке метаболического пути. Такие метаболические регуляторы играют двойную роль: они служат промежуточными продуктами метаболических путей и в то же время специфическими регуляторами - ключевых .ферментов, которые могут участвовать в других обменных процессах. Эта двойственность функций, по меньшей мере частично, является причиной сигмоидного характера киуетики регуляторных ферментов. На первый взгляд такая двойная роль метаболитов может показаться несовместимой, поскольку ^ля передачи достаточной информации регуляторному ферменту могут потребоваться большие концентрационные сдвиги, которые вряд ли могут быть реализованы в условиях стационарного состояния метаболического пути (см. гл. 1). Более того, большие изменения концентраций могут привести к нарушению энзимологической основы метаболизма (например, вызвать нежелательное ингибирование субстратом или продуктом или же инициировать неспецифические побочные реакции). Некоторые указания, каким должно быть изменение концентрации регулятора, чтобы изменить активность фермента, можно оценить,, исходя из модельных систем, рассмотренных в этой главе. Частичное насыщение фермента лигандом в симметричной
шм последовательной модели может быть выражено математически, что делает возможным теоретический анализ влияния изменений концентрации лиганда на частичное насыщение.
Если взаимодействие между ферментом и регуляторной молекулой описывается гиперболической кривой, для изменения ферментативной активности (т. е. частичного насыщения) от 10 до 90% требуется 80-кратное изменение концентрации регулятора (табл. 2). Интервал от 10 до 90% выбран потому, что он отражает изменение активности фермента, достаточное для ответной реакции ткани на изменение физиологического состояния.
Таблица 2
Изменение концентрации регулятора, необходимое для увеличения частичного насыщения аллостерического фермента от 0,1 до 0,9 (см. также рис. 8)
Аллостерическая Концентрация регулятора, Увеличение концентрации
обеспечивающая частичное регулятора, необходимое для
насыщение!
константа 0,1 0,9 увеличения частичного
насыщения от 0,1 до 0,9
0 (гипербола) 0,11 9,0 81,0
1 0,18 8,0 44,4
100 1,20 9,8 9.2
500 2,00 11,5 5,7
1 000 2,60 12,6 4,8
10 000 5,00 19,6 3,9
1 000 000 9,60 32,6 3,4 '
* Частичное насыщение рассчитано в соответствии с моделью Моно—Уаймеиа— Шанжё, предусматривающей исключительное связывание (уравнение 2.19). Предполагается, что п=4.
Следует подчеркнуть, что увеличение ферментативной активности от 0 до 100% потребовало бы безграничного изменения концентрации регулятора. Подразумевается, что даже 80-кратное изменение концентрации маловероятно в обменных процессах: потребовалось бы длительное время для достижения такого изменения, а происшедшее изменение концентрации метаболита неспецифически нарушило бы обмен веществ и вызвало бы побочные эффекты (например, изменение концентрации АТФ или цитрата в 80 раз, т. е. от 0,2 до 16 мМ, повлекло бы за собой изменение ионного состава клетки вследствие проявления их комплексообразующих свойств).
Однако в случае сигмоидной зависимости между ферментом и регулятором можно рассчитать [используя простую модель Моно и др., т. е. уравнение (2.19)], что изменение ферментативной активности от 10 до 90% достигается всего лишь
4-кратным изменением концентрации регулятора для наиболее выраженной S-образной кривой (см. табл. 2). Следовательно, значение сигмоидности заключается в сведении к минимуму изменений концентрации регулятора, необходимых для эффективного воздействия на активность фермента. Таким образом, роль сигмоидности может быть обозначена термином «усиление» («amplification»).
Итак, термодинамика равновесного связывания эффективно ограничивает чувствительность ферментов к изменениям концентраций регуляторных молекул. Сможет ли такая система обеспечить адекватный контролирующий механизм, зависит уже от степени физиологической ответной реакции, необходимой организмам, и от общего изменения концентрации регуляторов, которые клетка может вызывать или которым она может противостоять.
Например, увеличение ферментативной активности от 10 до 90% не слишком велико, и общее 4-кратное изменение концентрации регулятора окажется, вероятно, приемлемым с точки зрения метаболизма. Однако в другой ситуации, когда требуется увеличение активности от 1 до 99%, концентрация регуляторных молекул должна изменяться в значительно большей степени, чем в 4 раза (возможно, даже в 100 раз). В этих условиях простое ингибирование по принципу обратной связи, зависящее от равновесного связывания, может оказаться неэффективным, и в такой физиологической ситуации потребуется изменение самого контролирующего механизма.
