Регулфяция метаболизма - Ньюсхолм Э.
Скачать (прямая ссылка):
известными видовыми различиями в распределении жировых запасов печени и жировой ткани: если доля жира, хранимого-в печени, велика, то в жировой ткани его мало, и наоборот. При характерном для организма высших животных распределении жировых запасов по всему телу необходимо наличие связи, между печенью и ее «жировым складом» (жировок тканью). Эта связь осуществляется с помощью жирных кислоте длинной цепью (рис. 90).
Е. РЕГУЛЯЦИЯ РЕАКЦИИ ОБРАЗОВАНИЯ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ В ПЕЧЕНИ
Обеспечивающий образование кетоновых тел в печенн. цикл ОМГ—КоА катализируется ацетоацетил-КоА—тиолазой,. ОМГ-КоА—синтазой и ОМГ-КоА—лиазой (рис. 87). При ис-
Жировая ткань .
Триглицериды _ь Жирные
V ’ кислоты.
Пиоказа
( X Кетоновые. ^
Гкюкоза тела -----
И- ---i
Ў -V
со2 + н2о со2 + н2о
Периферические ткани
К У
ЛОНП
Рис. 90. Схема, иллюстрирующая роль печени в «предварительной переработке» жирных кислот с последующим о>бразованием кетоновых тел.
следовании максимальных активностей этих ферментов в печени было установлено, что наиболее низкой активностью обладает ОМГ-КоА—синтаза. Следовательно, этот фермент может катализировать неравновесную реакцию и его активность может изменяться под влиянием специфических регуляторов. В настоящее время свойства этого фермента изучены недостаточно, и никаких соображений о регуляции цикла ОМГ— КоА, кроме зависимости от концентрации субстрата (т. е. ацетил-КоА), не существует.
Тесная связь повышенного содержания жирных кислот в плазме с кетозом дает основание думать, что скорость образо-
вания кетоновых тел в печени регулируется содержанием жирных кислот в плазме. Не приходится сомневаться в том, что в условиях длительного кетоза (как, например, при голодании) жирные кислоты плазмы служат предшественниками кетоновых тел. Было показано [32], что в регуляции образования кетоновых тел важная роль принадлежит ферментным системам печени (разд. В). Возможными ферментатив-
Рис. 91. Возможные пункты регуляции (точки ветвлееия) метаболизма жирных кислот в печени.
ными реакциями, на уровне которых проявляется регуляторная функция печени, помимо цикла ОМГ—КоА, являются этерификация жирных кислот, их окисление и включение аце-тил-КоА в ЦТК (рис. 91). Возможные механизмы регуляции окисления и этерификации уже обсуждались в разд. В, а принципы регуляции активности цитрат-синтазы будут рассмотрены ниже. При исследовании механизмов возникновения кетоза на ферментативном уровне основное внимание уделяли регуляции именно этого фермента. Так, при кетозе резко ингибируется включение в цикл ацетил-КоА и окисление жирных кислот «застопоривается» на уровне ацетил-КоА. В результате повышается концентрация ацетил-КоА, который направляется в цикл ОМГ—КоА и превращается в кетоновые тела.
Две группы фактов_ свидетельствуют об ингибировании ЦТК в этих условиях. Во-первых, потребляемый в печени кислород расходуется главным образом в двух метаболических процессах: в ||3-окислении жирных кислот до ацетил-КоА (и далее до кетоновых тел) и в окислении ацетил-КоА через ЦТК. Стехиометрия процесса окисления от жирных кислот до кетоновых тел хорошо изучена, и поэтому можно
Триглицериды
'Этерификация
Ацил-КоА
Кетоновые
тела
fi-Окисление
Цикл ОМГ-КоА
Ацетил-КоА¦
Цикл трикарбоновых , кислот
С02+н2°
рассчитать, сколько кислорода расходуется на образование кетоновых тел. Для полного окисления 1 моль пальмитиновой кислоты до ацетоуксусной .кислоты необходимо 7 моль кислорода, а для образования 3-оксимасляной кислоты — только 5 моль кислорода (т. е. один моль ацетоуксусной кислоты эквивалентен 1,75 моль кислорода, а один моль оксимасля-ной кислоты—1,25 моль кислорода). Экспериментально можно определить скорость образования ацетоуксусной и 3-оксимасляной кислот, а также скорость потребления кислорода в печени. Эти данные позволяют оценить, сколько ‘кислорода необходимо для образования кетоновых тел и сколько его потребляется в ЦТК (т. е. определить по разнице «некетоновый» кислород). Такой подсчет показывает, что при максимальных скоростях кетогенеза потребление «некетонового» кислорода снижается на .80% [33]. Во-вторых, в условиях кетоза в перфузируемой печени и на ее срезах скорость образования 14С02 из 14С-ацетата, являющаяся мерой , активности ЦТК, резко снижена.
1. ДАННЫЕ О РЕГУЛЯТОРНОЙ РОЛИ ЦИТРАТ-СИНТАЗЫ В ЦИКЛЕ ТРИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ В ПЕЧЕНИ
Одна из проблем в применении общих подходов исследования регуляции связана с трудностью идентификации регуляторных ферментов в ЦТК. По аналогии с мышцами возможные кандидаты на такую роль — это цитрат-синтаза и изо-цитратдегидрогеназа (см. гл. 3, разд. Д.1). Хотя соотношения действующих масс для обеих этих реакций могут быть рассчитаны, интерпретация полученных результатов осложняется тем обстоятельством, что все участвующие в реакциях соединения' локализуются как в митохондриях, так и в цитоплазме, в то время как ЦТК функционирует только в митохондриях. Максимальная активность цитрат-синтазы в печени существенно ниже активности других ферментов цикла, что, вероятно, служит лучшим доказательством неравновесного характера этой реакции. Изоцитратдегидрогеназа в печени представлена ферментами двух типов: НАД+-зависимым и НАДФ+-зависимым. Одно время считали, что в ЦТК функционирует НАД+-зависимый фермент, однако позднее на мышцах было показано, что оба эти фермента являются компонентами ЦТК- Для объяснения ингибирования ЦТК в печени при кетозе были выдвинуты гипотезы, согласно которым в основе этого феномена лежит ингибирование цитрат-синтазы. Если считать, что этот фермент катализирует ‘неравновесную реакцию, тогда при снижеиии пропускной способности цикла увеличение концентрации исходного субстрата
