Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Интерес представляет конформационный анализ связи —СО—H—, определяющей структуру пептидов. В белках ее конформация всегда «вытянутая» (транс), хотя в пептидах, содержащих пролин, т. е. третичную амидную группу, достаточно велика доля равновесной «заслоненной» (цис) конформации (до 40%) [Rabenstein, Anvarhuesein, 1982]. Во вторичных формамидах существует равновесная смесь «вытянутого» и «заслоненного» конформеров в соотношении 8 : 92 в случае N-метилформамида (12.39, 12.40). Их существование установлено по наличию двух раздельных сигналов в спектрах ПМР. С увеличением объема заместителя при атоме азота доля «вытянутого» конформера возрастает, достигая 18% при замене метильной группы на трет-бутильную [La Planche, Robers, 1964].
Нресло (12.36)
(12.37)
Ванна
Снрученная (12.38)
Три нонформации цинлогенсана
214" O^ Nvie
«Заслоненный»
«Вытянутый»
(12.39)
(12.40)
Два конформера N-метилформамида
12.3.2. Конформационные положения одного заместителя
Две основные конформации, в которых может находиться заместитель относительно цикла, называются экваториальна я (в плоскости цикла) и аксиальная (перпендикулярно этой плоскости). В монозамещенных циклогексане преобладает экваториальный изомер, поскольку в этой форме наименьшее перекрывание атомов водорода. Оба конформера имеют форму кресла, и хотя наличие смеси можно установить по данным физических методов, разделить ее невозможно, так как конфор-меры быстро превращаются друг в друга. В полизамещенных циклах некоторые группы обязательно занимают аксиальное положение. Аксиальные группы испытывают наибольшие стерические затруднения, поэтому экваториальные гидрокси- и карбоксигруппы легче образуют эфиры, которые в свою очередь легко гидролизуются. Часто конформационная изомерия накладывается на геометрическую, как, например, в паре кокаин (7.11) и ір-кокаин — у первого метоксикарбоксильная группа занимает аксиальное, у второго — экваториальное положение.
В тироксине (11.14) и более активном трийодтиронине атомы йода в положениях 3 и 4 заставляют два кольца расположиться перпендикулярно друг другу. Дальнейшее изучение аналогов этих соединений показало, что такое расположение необходимо для проявления их тиреоидного действия [Dietrich et al., 1977]. О стереохимии взаимодействия тиреоидных гормонов с рецептором см. разд. 2.4.
На первый взгляд молекулы эметина и циклогексимида совершенно не похожи, однако фрагменты этих молекул имеют сходную конформацию, и поэтому оба эти соединения ингиби-руют рибосомный синтез белка в большинстве живых клеток (разд. 4.1).
В растворе и кристаллическом состоянии AX имеет одинаковую конформацию (по данным спектров ЯМР в D2O и рентгеноструктурного анализа) (разд. 12.6). Но до какой степени распространяется эта корреляция? Byrn, Graber, Midland (1976) просмотрели всю литературу по этой теме и вместо трудоемкого рентгеноструктурного анализа предложили простой тест: сравнение инфракрасных спектров данного соединения в твердом состоянии и в хлороформе. Хотя этот тест требует дальнейшего изучения, следует отметить, что эти авторы получили очень похожие инфракрасные спектры в твердом со-
215" стоянии и в растворе для холинхлорида и антигистаминового лекарственного вещества метапирилена, тогда как спектры гистамина и другого антигистаминового лекарственного вещества димедрола значительно отличались друг от друга.
12.3.3. Взаимная адаптация лекарственного вещества и рецептора
Хотя в предыдущем разделе указывалось, что можно установить конформацию вещества в растворе и твердом состоянии (представляющем собой специфический случай адсорбции вещества на себе самом), до сих пор ничего не известно о конформации вещества на рецепторе. Некоторые рецепторы представляют собой ферменты, и известны случаи изменения конформации субстрата при взаимодействии с ферментом. Например, методом ЯМР с Фурье-преобразованием было показано сильное искажение тетрауглеводного фрагмента муреина (разд. 5.3) при связывании его с ферментом лизоцимом [Sykes, Patt, Dolphin, 1971]. С другой стороны, из сравнения данных спектров 13С-ЯМР и рентгеноструктурного анализа следует, что, при взаимодействии с химотрипсином конформация N-ацетил-Ь-триптофана не меняется [Rodgers, Roberts, 1973].
Вопрос, может ли лекарственное вещество вызвать конформационные изменения рецептора, обсуждается в разделе 7.5.2 («Аллостерическая гипотеза»). Из данных рентгеноструктурного анализа четко видно, что некоторые субстраты вызывают конформационные изменения ферментов (см., например, в разд. 9.0 о карбоксипептидазе). С помощью этого же метода было показано изменение конформации гемоглобина при связывании кислорода (превращении в оксигемоглобин). При этом изменении ближайший к порфириновому циклу остаток гисти-дина удаляется от плоскости цикла на расстояние около 0,085 нм (рис. 12.2). Поскольку атом железа жестко связан с этим остатком гистидина, этот сдвиг приводит и к другим изменениям третичной структуры: в центре молекулы спираль F глобина приближается к спирали H и выталкивает остаток тирозина (140) из полости, в которой он располагался между этими двумя спиралями. В свою очередь тирозин тянет за собой аргинин (141), разрушая его ионные связи. Такое изменение конформации разрыхляет плотную структуру четырех ге-мов в молекуле гемоглобина и облегчает подход второго атома кислорода.
