Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
ОН
1CH,
а) Синэстрол (R = Me)
б) Норгексэстрол (R=H)
(12.33)
Диэтилстильбэстрол 3,4-ди(4-гидроксифенил)гекс-3-ен
(12.31), эффективный и недорогой заменитель основного женского гормона эстрадиола (12.32), появился в 1938 г. [Dodds et al., 1938]. Этот синтетический лекарственный препарат, отличающийся от природного гормона высокой эффективностью при пероральном применении и большей длительностью действия, стал основным препаратом в эндокринной терапии. Некоторое недоверие к этому препарату возникло на основании двух факторов: во-первых, его неограниченно применяли для увеличения веса сельскохозяйственных животных, а во-вторых, были отмечены случаи заболевания раком у женщин, матери которых принимали его во время беременности. Несмотря на это, диэтилстильбэстрол продолжают широко применять и считают безопасным средством; его не назначают только в первые три месяца беременности (что, кстати, в равной степени относится и к природному гормону). О применении его фосфата для лечения рака предстательной железы см. разд. 4.2. Сходными эст-рогенными свойствами обладает и дигидропроизводное диэтил-стильбэстрола—синэстрол (12.33, а) (конфигурация 3R, 4S). С эстрогенсвязывающим белком (разд. 2.4) он соединяется сильнее, чем сам диэтилстильбэстрол, а еще сильнее взаимодействует с этим белком его низший гомолог—норгексэстрол (12.33, б) [Landvatter, Katzenellenbogen, 1982].
Сердечные гликозиды рассматриваются в разд. 14.1. Подробное изложение химии и стереохимии стероидов см. Shoppee (1964), биохимии и фармокологии — Briggs, Christie (1977).
Геометрическая изомерия 4-аминокротонпвой кислоты, которая помогла определить активную конформацию нейромедиа-тора гамма-аминомасляной кислоты, рассматривается в разд. 12.7.
212" 12.3. Конформация
Несмотря на то что вокруг одинарной связи возможно свободное вращение, данные инфракрасных спектров часто показывают, что атомы в молекуле занимают различные «предпочтительные» положения. В общих чертах правила конформаци-онного анализа были установлены Hassel (1943), a Barton (1950) систематизировал их. Кроме инфракрасных спектров, для конформационного анализа используют рентгеноструктур-ный анализ, дифракцию электронов, микроволновые спектры, данные о дипольных моментах, изучение реакционной способности молекул (см. ниже) и спектры ПМР, часто с применением уравнения Karplus (разд. 17.3). Понятие конформации противостоит понятию конфигурации. «Конформационными изомерами» (или «конформерами», «ротамерами») называются стереоизомеры, превращающиеся друг в друга при вращении атомов или групп вокруг одинарной связи. «Конфигурационные изомеры» для своего взаимопревращения требуют разрыва связи (примеры такого типа рассмотрены в разд. 12.1 и 12.2). Хотя физические методы изучения структуры веществ и указывают на существование пары конформеров, каждый из которых обладает своими собственными физическими характеристиками, выделить каждый из них в чистом виде невозможно из-за высокой скорости взаимопревращения. Однако в случае достаточно сложных молекул, имеющих как конформационные, так и оптические изомеры, иногда можно разделить пару изомеров, обладающих различными физическими свойствами (см. ниже).
12.3.1. Конформационные изомеры, образуемые двумя заместителями
Когда два заместителя (тяжелее водорода) располагаются возможно дальше друг от друга, то такая конформация называется «вытянутой» (ранее ее называли транс). Если эти две группы расположены друг против друга, то такая конформация называется «заслоненной» («гош»-конформация представляет собой промежуточную между «вытянутой» и «заслоненной»). Эти конформации (на примере 1-хлорпропана) показаны на формулах (12.34) и (12.35).
Конформационный анализ широко применяется при изучении алициклических соединений как для определения положе-
1-Хлорпропан (вытянутая) (12.34)
1-Хлорпропан (заслоненная) (12.35)
213" ния заместителей в пространстве, так и формы цикла. Например, циклогексан может существовать в трех конформациях: кресла (12.36), ванны (12.37) и скрученной (или полукресла) (12.38).
Форма кресла — наименее напряженная и поэтому для молекулы циклогексана наиболее предпочтительна, при этом каждый аксиальный атом водорода удален на 0,25 нм от других двух аксиальных атомов водорода, расположенных по эту же сторону цикла. Скрученная (или твист-) форма занимает промежуточное положение (между формой кресла и лодки), а самая напряженная — форма ванны. Последняя, однако, может быть стабилизирована двумя или более конденсированными циклами, содержащими соответствующие заместители. Молекула декагидронафталина (декалина) может существовать в виде двух устойчивых форм, структура которых была определена методом дифракции электронов, показавшим, что транс-форма (температура плавления —30 °С, температура кипения 117 °С при 100 мм рт. ст.) состоит из двух транс-конденсированных циклов в конформации кресла, а цис-форма (температура плавления —43 °С, температура кипения 124 °С при 100 мм рт. ст.) состоит из двух цис-конденсированных циклов в конформации кресла. Цис-форма переходит в транс-форму при повышенной температуре и в присутствии катализатора. Молекула декалина представляет собой пример геометрической изомерии относительно мостиковых атомов углерода, но каждый цикл остается конформационно мобильным.
