Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
Например, наиболее изученная классическая каскадная система регуляции гликогенолиза глюкагоном Сазерленда (Golderg, 1975), включающая 4 стадии, имеет степень усиления сигнала 10s раз.
Резкое снижение коэффициента усиления сигнала связано" с наличием процессов инактивации, а именно ферментативного расщепления вторичных посредников (например, с помощью диэсте-раз циклических нуклеотидов), а также ферментативной модификации ферментов каскада, например перевод из активной формы В; в исходную неактивную А; (схема 1.8).
1.5. ИНАКТИВАЦИЯ СИГНАЛА
Принципиально важной особенностью функционирования фер-мент-рецепторных систем является необходимость “тушения” развивающегося во времени концентрационного возмущения, запускаемого лиганд-рецепторным взаимодействием. Тушение ответа обеспечивается специфической инактивацией фермент-рецеп-торной системы в процессе развития клеточного ответа на действие лиганда (рис. 1.2). После удаления эффектора ферментативный комплекс полностью восстанавливает свою исходную активность. Такого рода эффекты наблюдали в системах гепатоциты -изопротеренол, лимфома - изопротеренол или PGEi, лимфоциты человека - изопротеренол, астроцитома - изопротеренол, фиб-робласты - адреналин и др.
Известные кинетические механизмы, лежащие в основе инактивации клеточного ответа, можно суммировать следующим образом.
1. Кинетические механизмы, связанные с понижением концентрации комплекса лиганд - рецептор. Сюда можно отнести (а) диссоциацию лигандов с рецепторов как в силу понижения концентрации нейрогормона во внеклеточной жидкости (например, в силу деструкции расщепляющими ферментами (Михельсон, Зеймаль, 1970), обратного захвата (Глебов, Крыжановский, 1978) и т.д.,
1 я 4"
так и в силу повышения во многих случаях константы скорости диссоциации нейрогормона с рецепторов в процессе трансмембранной передачи сигнала (Склянкина и др., 1988; Wessling-Resnich et al., 1988). Данные процессы характеризуются очень .широким временным диапазоном (10~2- L03 с), который зависит от конкретной нейрогормональной системы. Сюда же относятся (б) процессы интернализации рецепторов, связанных с лигандами, особзн-но характерные для ростовых гормонов (т ~10 мин) (Bajzer, 1989). При продолжительном воздействии агонистов на рецепторы (в) часто наблюдается понижение концентрации рецепторов на клеточной мембране - так называемая даун-регуляция рецепторов (т~1ч) (Hadcoch, Malbon, 1988).
2. Кинетические механизмы инактивации сопряжения лиганд-рецеп-
> торного комплекса с ферментами, синтезирующи-
'"мц. вторичные мессенджеры, либо с ионными каналами. Типичным приме-' ром такого кинетическо-) го механизма (а) являет-
> ся самоинактивация активированного лиганд-
‘ рецепторным комплексом сопрягающего фактора -ГТФ-связывающего белка, обладающего ГТФ-азной активностью, путем гидролитического расщепления ГТФ (характерное время т ~10 с)
(Ross, 1989; Bourne et al.,
1989). Важное значение имеют также процессы десенситизации рецепторно-ферментной системы (б), связанные, в частности, с ковалентной модификацией: фосфорилирование-дефосфорилирование (Sibley, Lefkovitz, 1985); метилирование-деметилирование (J. and A. Stock, 1987) рецептора, G-белка, ферментов синтеза вторичных мессенджеров непосредственно в процессе клеточного ответа. Эти процессы реализуются как при десенситизации к импульсному введению нейрогормона (т ~10 мин) (Hadcock, Malbon, 1988), так и при продолжительном его действии.
3. Заслуживающим, по нашему мнению, внимания механизмом инактивации в рецепторно-ферментных систем;» х является инактивация фермента, синтезирующего ключ-вьч: регуляторы клеточного ответа в dpetMrce реакции. Пйин»>т*| и-i'-.im щ>им' -
, . 1(W I ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ I
Рис. 1.2. Кинетика концентрационных ответов на действие эффектора в различных режимах при быстром введении эффектора (I и II) и при освобождении от него (III); III - зона десенситизации к действию эффектора
ром такого рода реакций является инактивация вторичным мессенджером арахидоновой кислотой ферментов синтеза эйкозанои-дов (простагландинов, тромбоксанов, липоксинов и т.п.) эндопе-роксидпростагландинсинтетазы и 5-липоксигеназы. Кинетическое рассмотрение такого рода процессов приведено подробно в ранних наших работах (Varfolomeev et al., 1986; Варфоломеев, Зайцев, Мевх, 1986).
4. Важное значение может иметь двойное действие лиганда на рецепторно-ферментные системы клетки (например, через разные типы рецепторов, с которыми он может одновременно связываться, либо путем одновременного “включения” на уровне сопряжения л-белка с ферментами и каналами разных путей ответа). Если такое двойное действие разнонаправленно (Варфоломеев, Зайце! , Мевх, 1986; Varfolomeev et al., 1986) по знаку ответа, то через некоторое время после введения лиганда клеточный ответ инактивируется.
Важной особенностью рассмотренных механизмов инактивации является тот факт, что, несмотря на отличие кинетических параметров инактивации, обусловленное различием инактивирующихся компонентов рецепторно-ферментных систем, основная кинетическая особенность этих процессов (кроме 1а) заключается в том, что инактивация реализуется в ходе функционирования рецепторно-ферментной системы и ею же самой (гидролиз GTP-G-белком (Ross, 1989), участие сАМР-зависимой протеинкиназы помимо формирования “основного” клеточного ответа в фосфо-рилирова'нии рецепторов и G-белков (Sibley, Lefkowitz, 1985), приводящих к их инактивации и т.д.)
