Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Зайцев С.В. -> "Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы " -> 13

Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.

Зайцев С.В., Ярыгин К.Н., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы — МГУ, 1993. — 256 c.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка): narkomaniya1993.djvu
Предыдущая << 1 .. 7 8 9 10 11 12 < 13 > 14 15 16 17 18 19 .. 108 >> Следующая

Информационная матрица уравнения (2.3) в самом простом случае модели с одним центром связывания будет иметь следующий вид:
(2.7)
а ее определитель
'Г ¦¦
2^i (к+ет
Ei
. ikii, (K+lL
У' [Li]2 [Rip [R]n[L;]
Z^i CK+fL;!')3 Z^i ПШЕГП*
det A
E-
E
[L,]2 (K + [Li])2
E
[Lj]2[R]o (K + [LJ)=
E-
[R]g[Lj]a (K + [Li])4
W.N2
(K+[Li])=
(2.8)
будет относительно мал, поскольку диагональные и недиагональные элементы матрицы имеют одинаковый порядок величин. Аналогично можно записать матрицы А для двух, трех и большего числа центров связывания и показать, что недиагональные элементы близки по значениям к диагональным элементам матрицы. Подобный характер соотношения элементов информационной матрицы указывает на сильную корреляцию параметров [Rjjo и К;. Именно это свойство рассматриваемой системы, описываемой уравнением (2.3), - сильная линейная корреляция МНК-оце-нок параметров [Ri]o и К; - положено в основу дискриминации моделей комплексообразования при использовании МИМ. Следует отметить, что вектор, образуемый значениями параметров (К,, [Ri]о) после шага (1) описанной выше процедуры, практически совпадает с вектором, образуемым средним по всем псевдоэкспе-риментальным значениям параметров.
Пр оведенный анализ позволяет предположить, что в случае неадекватности модели набору экспериментальных точек будет наблюдаться изменение силы линейной корреляции параметров К; и [Rj]0 и формы облаков разброса и эмпирических функций распределения. На рис. 2.5 представлены облака разброса параметров Ki, [Rijo (модель с двумя центрами связывания) для теоретической кривой, описывающей взаимодействие лиганда с одним центром связывания. Видно, что облака разброса отличны от представленных на рис. 2.3 (адекватная модель). Фактически мы видим отсутствие коррелированности параметров К; и R,o- Кроме того, вектор значений (Ki, К2, [Rijo, [R2jo) после шага (1) не совпадает с вектором средних значений псевдоэксперименталь-ных параметров. При выборе модели более простой, чем существующая реальность (объект содержит три центра связывания, а количественный анализ проводится по модели, содержащей 2 центра), как и в случае адекватной модели, будет наблюдаться сильная корреляция оценок параметров К; и [Rijo-
Итак, можно предположить следующую стратегию при определении числа независимых мест связывания лиганда с использованием МИМ. Необходимо на основании разумных допущений выбрать модель с максимально возможным числом центров связывания, Далее, используя выбранную модель, применить МИМ. Если модель необоснованно сложна, то корреляции оценок параметров К; и [Rijo не будет и следует перейти к более простой модели, включающей меньшее число центров связывания. Подобную операцию следует проводить до тех пор, пока не проявится сильная линейная корреляция оценок параметров Kj и [Rijo-Необходимо отметить, что предлагаемый метод позволяет произвести учет распределения экспериментальных точек в каждом конкретном эксперименте и получить обоснованные выводы даже при малом объеме эксперимента.
Использование метода имитационного моделирования для ана-
Рис. 2.5. Облака разброса оценок параметров неадекватной модели, описывающей взаимодействие лиганда с одним центром связывания.
Коэффициенты корреляции оценок параметров К и [R]o для первого и второго центров равны соответственно 0,50 и 0,03. Отношения [Fti]o/Ki =0,002±0,005 (24%) и [R2]o/K2=0,0007±0,0038 (543%) оценены по линейной регрессии. Кривая теоретическая с параметром К=2 нМ, [R]q=0,3 нМ
Рис. 2.6. Эмпирические функции распределения оценок параметров связывания для различных моделей, полученные с помощью МИМ: (Л), (Б) -один центр, (В), (Г), (М), (Е) - два центра связывания
лиза процессов комплексообразования лигандов с центрами связывания позволило наряду с выбором критерия дискриминации моделей сделать два важных вывода. Во-первых, вид эмпирических функций распределения оценок параметров модели (рис. 2.6) показывает несимметричность их доверительных интервалов. Следовательно, правильнее приводить ошибку определения па-3 - 1055
раметров не в виде ± определенное значение, а давать границы доверительного интервала. Во-вторых, при переходе от системы с одним центром связывания к системам с большим числом центров резким образом возрастает ошибка определения параметров (рис. 2.3, 2.4, 2.6) при обычном объеме эксперимента (20 - 30 точек). Например, для модели с одним центром комплексов б разо-вания точность определения параметров составляет десяток процентов, а для двухцентровой модели величина ошибки может достигать 200 - 300%. Достаточно точно при этом (3 - 7%) определяются лишь соответствующие отношения параметров ([Ri]o/Ki).
Помимо гетерогенности рецепторов анализ процессов комплек-сообразования лигандов с рецепторами резко усложняют процессы неспецифического связывания (связывания не с рецепторами, а с различными другими мембранными компонентами, находящимися в большом избытке по сравнению с лигандом). В этом случае в условиях равновесия модель взаимодействия лиганда со всеми типами рецепторов с учетом неспецифического связывания имеет вид
Предыдущая << 1 .. 7 8 9 10 11 12 < 13 > 14 15 16 17 18 19 .. 108 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed