Наркотики: свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм - Веселовская Н.В.
Скачать (прямая ссылка):
МЕТАБОЛИТЫ МЕТАДОНА:
• 2-ЭТИЛИДЕН-1,5-ДИМЕТИЛ-3,3-ДИФЕНИЛПИРРОЛИДИН (ЭДДП),
• 2-ЭТИ Л -5-МЕТИ Л -3,3-Д ИФЕН И Л -1 -П ИРРОЛИН (ЭМДП),
• ПАРА-ГИДРОКСИ-МЕТАДОН,
• ПАРА-ГИДРОКСИ-ЭДДП
• ПАРА-ГИД РОКСИ-ЭМДП
• НОРМЕТАДОН,
. Ы-ОКСИД МЕТАДОНА,
• 4-ДИМЕТИЛАМИНО-2.2-ДИФЕНИЛ-ВАЛЕРИАНОВАЯ КИСЛОТА,
• 1,5-ДИМЕТИЛ-3,3-ДИФЕНИЛ-ПИРРОЛИДИН-2-ОН.
Основной метаболит МЕТАДОНА — ЭДДП образует два оптических изомера: !?-(-) -<ЭДДП) и 5-(+)-ЭДДП.
выведение
Через 24 ч с мочой выводится 20-60% дозы, в виде нативного МТД — около 33% дозы, ЭДДП — 43%, ЭМДП — 5-10% дозы. При хроническом приеме содержание ЭДДП в суточной моче вдвое превышает содержание нативного соединения. НеконъюгироваНные соединения составляют около 75% выведенной дозы. Мочевая экскреция увеличивается в кислой среде. С каловыми массами выводится до 30% дозы, это количество уменьшается с увеличением дозы. В табл. 1 приведены концентрации МТД и метаболитов в плазме и моче людей, принимавших МТД [1].
Фармакокинетика оптических изомеров Р\-(-)- МТД и 5-(+)-МТД различна, т.е. стереоселективиа. Разница в значениях концентраций
Наркотики. Методом. Глава 10
изомеров в биожидкостях значительна, при этом отмечается преобладание Р\-(-)- МТД (табл.3). Особенно это характерно для мочи: в 100% из 40 исследованных случаев, в меньшей степени — для плазмы и сыворотки крови: в 20—50% случаев. В волосах содержание Рч-(-)- МТД превышает содержание 5-(+)-МТД в 90% случаев.
Концентрация рацемического МТД в суточной моче пяти пациентов, проходивших лечение от опийной зависимости, после орального приема разовой дозы 45—90 мг МТД лежит в интервале 1,61—9,22 мкг/мл. Количество Я-(-) -(МТД) превышает количество 5-(+) -(МТД) в 1,5—2,5 раза, а количество основного метаболита ЭДДП выше неизмененного МТД (сумма обоих энантиомеров) в 2—5 раз [7](табл. 2).
МЕТАДОН И МЕТАБОЛИТЫ В ВОЛОСАХ
Содержание МТД и метаболитов в волосах двух пациентов, проходивших лечение от героиновой наркомании дозами 60 и 80 мг/день в течение 6 мес, составило (нг/мг волос): МТД 10,1—21, ЭДДП 0,5-2,6, ЭМДП — не детектируется [10]. Эти величины согласуются с данными, полученными при анализе 18 образцов волос наркоманов: МТД не выше 15 нг/мг, ЭДДП найден в 13 образцах в следовых количествах, ЭМДП определен только в 1 образце из 18 также в следовых количествах [4]. При определении содержания оптических изомеров ЭДДП в волосах девяти наркоманов с героиновой зависи-
Таблица 3
КОНЦЕНТРАЦИЯ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ В БИОЖИДКОСТЯХ И ВОЛОСАХ ПРИ ПРИЕМЕ РАЦЕМИЧЕСКОГО МЕТАДОНА [5]
нг/мл, нг/мг
Биоматериал п К.-(-)-МТД м+жтд КУБ
МОЧА 40 6-16783 4-6291 1,45-4,89
ПЛАЗМА 6 - - 0,71-2
СЫВОРОТКА 5 42-254 54-228 0,5 1,1
ВОЛОСЫ 9 2,58-10,22 1,89-9,53 0,98-2,30
мостью, проходивших лечение МТД в рамках детоксикационной программы, найдено, что хотя количества И - и Б-ЭДДП различаются, четкого преобладания какого-либо изомера нет: в трех случаях из девяти выше содержание И-изомера, в пяти — Б-изомера. Диапазон концентраций И-ЭДДП 0,42-1,73 нг/мг, Б-ЭДДП — 0,40-2,10 иг/ мг, Рх-МТД 2,58-10,22 нг/мг и Б-МТД 1,89-9,53 нг/мг [5].
МЕТАДОН И МЕТАБОЛИТЫ В МЕКОНИИ
В моче и мекоиии (см. главу ОПИАТЫ) 16 новорожденных, чьи матери приобрели зависимость от метадоиа, детектированы МТД и
193
Н.В. Веселовская, А.Е.Коваленко
метаболит ЭДДП [1,9]. В меконии концентрация ЭДДП в среднем превышает концентрацию МТД в 9,6 раза, при этом в 8 образцах присутствует только метаболит.
ТОКСИЧНОСТЬ
Минимальная летальная доза для случайного потребителя 50 мг, для наркоманов до 200 мг или более. Для не наркоманов токсические реакции проявляются при концентрации в плазме 1—2 мкг/мл. Концентрация МТД в плазме выше 2 мкг/мл может быть смертельной.
В табл. 4 и 5 [8] приведены величины, отражающие распределение МТД в тканях и биожидкостях организма в случаях со смертельным исходом, приписываемым действию МТД.
Таблица 4
СОДЕРЖАНИЕ МЕТАДОНА И МЕТАБОЛИТА В БИОЖИДКОСТЯХ И ОРГАНАХ В СМЕРТНЫХ СЛУЧАЯХ, ПРИПИСЫВАЕМЫХ ДЕЙСТВИЮ МЕТАДОНА
мкг/мл, мкг/г (Ср. — среднее значение, п — число случаев)
Ткань, биожидкость МЕТАДОН п ЭДДП п
Интервал Ср. Интервал Ср.
КРОВЬ 0-3 1,2 21 0-0,4 0,1 10
МОЧА 0,52 -76,2 21 22 0,4-46,2 11 17
ЖЕЛЧЬ 1,1-75 13 18 0,2-315 41 18
МОЗГ 0,23-2,2 0,9 7 -
ПОЧКИ 0,51-18,3 3,5 19 0,5-3,1 1,2 14
ПЕЧЕНЬ 0,05-49,5 6 23 0,02-2,7 0,6 16
ЛЕГКИЕ 1,6-110 16 17 0,01-0,98 0,2 10
СЕЛЕЗЕНКА 1,6-20,9 5,3 7 0-0,98 0.7 7
Таблица 5
СОДЕРЖАНИЕ МЕТАДОНА В ПЕЧЕНИ И МОЧЕ В ТРЕХ СМЕРТНЫХ СЛУЧАЯХ, ПРИПИСЫВАЕМЫХ ДЕЙСТВИЮ СВЕРХДОЗЫ МЕТАДОНА
Случай Содержание в печени Содержание в моче
С(МЕТАДОН) мкг/г С(МЕТАДОН) мкг/мл
1 1.9 13
2 1.3 11
3 0,7 4
194
Наркотики. Метадон. Г лава 10
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Alburges М.Е., Huang W., Foltz R.L., Moody D.E. J.Analyt. Toxicol. 1996, 20:362-368.
2. Bishara R.H. In: «Analytical profils of drug substances». Ed. Florey K. 1980.Vol.9.P.398.
3. Foltz R.L., Fentiman A.F., Foltz R.B. GC/MS assays for abused drugs in body fluids. National Institute on Drug Abuse (NIDA) Research Monograph 32.US Department on Health and Human Services, Publication No. (ADM) 80-1014. Rockville, Maryland. US Government Printing Office, Washington, DC, 1080. P.51-61.
