Наркотики: свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм - Веселовская Н.В.
Скачать (прямая ссылка):
Кроме указанных, обнаружен [23] метаболит, имеющий, повидимо-му, структуру эпоксида циклогексанового фрагмента молекулы ТРМ. Это соединение в небольших количествах также может присутствовать в стандартных растворах ТРМ.
Наиболее важным является продукт О-деметилирования ТРМ — метаболит О-ТРМ. Он активен фармакологически, отличается большим сродством к опиатным рецепторам, чем сам ТРМ, и превышает его по анальгетической активности в 2—4 раза [15, 16], подобно тому, как продукт О-деметилирования КОДЕИНА, метаболит.МОРФИН, также превышает,родительское соединение по активности.
Для метаболитических процессов характерна СТЕРЁОСЕЛЕК-ТИВНОСТЬ, что было доказано при изучении раздельного метаболизма рацемического ТРМ и его энантиомеров in vitro с использованием микросомальной фракции печени человека [16, 17]. Установлено, что деметилирование метокси- и амино-групп молекулы ТРМ(0-деметилирование и N-деметилирование) осуществляется по разным
201
H.B. Веселовская, А.Е. Коваленко
механизмам и описывается различными фармакокинетическими моделями. О-деметилирование (+)- и (-)-ТРМ микросомамн печени человека описывается однокамерной моделью, причем скорость реакции образования О-МТБ из (-)-энантиомера ТРМ выше в 2 раза, чем из (+)-энантиомера. N -МТБ предпочтительнее образуется из (+)-ТРМ и процесс описывается двухкамерной моделью. На основании изучения влияния специфических ингибиторов цитохрома (хинидина и пропафенона) сделан вывод об ответственности цитохрома Р-450ТШ6за процесс О-деметилирования. Предполагается, что полиморфизм Р-450 может быть причиной индивидуальных различий в скорости образования более сильного, чем ТРМ, анальгетика: О-де-метилированного метаболита, аналогично влиянию полиморфизма Р-450 на деметилирование кодеина с образованием более сильного анальгетика морфина [17].
ВЫВЕДЕНИЕ
Более 90% введенной в организм дозы ТРМ экскретируется почками, при этом в виде неизмененного ТРМ — около 30%. Опыты с меченым С-14 ТРМ показали, что после ферментативного гидролиза в моче обнаруживается 82—89% метки С-14. Распределение радиоактивной метки по метаболитам, изолированным из мочи, собранной за 72 часовой период после приема 1,25 мг/кг ТРМ, содержащего меченый изотоп углерода С-14, отражает выход метаболитов в процентном отношении к дозе [111:
• неизмененный ТРМ — 25,1%;
• О-МТБ — 10,4%;
• О-МТБ-конъюгат— 15,5%,
• N-МТБ -2,4%;
• N.N.O-МТБ — 0,1%;
• N.N.O-конъюгат — 0,8%;
• N, О-МТБ — 12,8%;
• N.O-МТБ-конъюгат — 15,1%.
По результатам анализа мочи после орального приема разовой дозы 100 мг ТРМ пятью добровольцами [5] установлено для четырех участников эксперимента, что за 30 ч в мочу выделяется (в процентах от дозы): 54-69,16% ТРМ, 25,09-43,74% О-МТБ и 1,12-5,68% N:MTB. Для пятого участника количество N-МТБ превышало количество О-МТБ, что связано, по-видимому, с проявлением индивидуальных особенностей биотрансформации ТРМ в организме человека, выражающихся в различии преимущественного направления демети-лирования. Количественные различия метаболитов могут быть значительными. Так, для двух человек, принявших внутрь практически равные дозы ТРМ (1,25 и 1,06 мг/кг) [10], содержание в моче за 72 часовой период составило соответственно (в% метки С-14): О-МТБ
202
Наркотики. Опиоидный анальгетик Т-рамадол. Глава II
— 10,4 и 4,9, N-МТБ — 2,4 и 31,4, N.O-МТБ — 12,8 и 6,0, N.N- МТБ
— 0 и 0,8.
Соотношения (+)- и (-)- энантномеров метаболитов, выводимых с мочой после приема 100 мг ТРАМАЛА (п=5), сильно отличаются для О-МТБ и N-МТБ [5]. Количество (+)-N-MTE превышает количество (-)-N-MTB, причем со временем это различие увеличивается: отношение (+)- /(-)-N-MTb составляет 2,4-2,6 и 5,4-6,6 в интервале 0-1 час и 14-24 ч, соответственно. Для О-МТБ эта тенденция менее выражена: 1,1—1,5 и 1,7—2,3 в тех же временных интервалах,
ТОКСИЧНОСТЬ ТРАМАДОЛА
У пациентов с серьезными нарушениями функций почек и печени время полувыведения ТРМ увеличивается в 2—3 раза, поэтому в этих случаях рекомендуется увеличивать интервал между приемами, чтобы избежать накапливания в организме ТРМ и его О-деметилиро-ванного метаболита до токсических концентраций.
Прием ТРАМАДОЛА в дозах, значительно превышающих терапевтические, опиатными наркоманами нередко приводит к острым отравлениям или к фатальному исходу. Для исследованных 12 проб крови людей, чья смерть в той или иной степени была связана с употреблением ТРАМАДОЛА, н 4 проб крови при нефатальной интоксикации, интервал концентрации составил (мг/л): ТРМ — от 0,09 до 22,59; О-ТРМ — от 0,02 до 1,84; N-МТБ — от 0,01 до 2,08 [9]. Часто смерть наступает при передозировке в результате приема нескольких различных вешеств. Описан случай смертельного самоотравления ТРАМАЛОМ в результате наступившего отека легких [12]. В крови определен ТРМ в концентрации 13 мг/л и метаболит О-МТБ (концентрация не приведена), а также метаболит флунитразепама — 7-амино-флунитразепам.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Besson J.M., Vickers M.D. Tramadol Analgesia: Synergy in Research and Therapy. Drugs.1994, 47, Suppl.l:l-2.
