Наркотики: свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм - Веселовская Н.В.
Скачать (прямая ссылка):
4. Goldberger B.A., Darraj A.G., Caplan Y.H., Cone E.J. J.Analyt. Toxicol. 1998,22:526-530.
5. Kintz P., Eser H.P., Tracqui A., Moeller M, Cirimele V., Mangin P. J. Forensic Sci.1997,42:291-295.
6. Norris R.L.G., Ravenscroft P.J., Pond S.M. J.Chromatogr. B.1994,661:346-350.
7. Phan-Hyy C, Chikhi-Chorfi N.. Galons H., Sadeg N.. Laqueille X., Aymard N., Massicot F., Warnet J.M., Claude J.-R. J.Chromatogr.B.1997, 700:155-163.
8. Robinson A.E., Williams F.M., J.Pharm.Pharmacol. 1971,23:353.
9. Stolk L.M., Coenradie S.M., Smit B.J., Van As H.L. J.Analyt. Toxicol. 1997, 21:154-159.
10. Wilkins D.G., Nagasawa P.R., Gygi S.P., Foltz R.L, Rollins D.E. J.Analyt. Toxicol. 1996, 20:355-361.
Н. В. Веселовская. А.Е. Коваленко
ОПИОИДНЫЙ АНАЛЬГЕТИК ТРАМАДОЛ
Трамадол (ТРМ), химическое название: 2-(е)-((диметиламино)-метил]-1-(е)-(3-метоксифенил)-циклогексан-1-(а)-ол, представляет собой синтетический опиоид со свойствами агониста-антагониста, анальгетик центрального действия средней силы, подобно кодеину, пентазоцину или пропоксифену. Он широко и эффективно применяется для обезболивания в терапии и хирургии, в частности при коронарных, онкологических или ортопедических болях [1, 4, 6,20, 22].
Лекарственное средство представляет собой гидрохлорид ТРМ и выпускается под разными названиями: Маброн (Кипр), Мендесик и Традол (Индия), Синтрадон (Югославия), Протрадон (Чехия) и др., но самым распространенным в РФ является ТРАМАЛ.
На ранних стадиях изучения ТРМ, когда был установлен опиоид-ный механизм анальгетического действия (ТРМ обладает селективностью к мю-опиоидным рецепторам), его относили к наркотическим анальгетикам. Однако дальнейшие исследования и опыт применения в клинической практике показали низкий уровень побочных эффектов опиатного типа, к которым относятся, прежде всего, ослабление функции дыхания, проявление эйфории, развитие лекарственной зависимости и толерантности, при приеме терапевтических (100 мг) и даже трехкратных терапевтических (300 мг) доз ТРМ по сравнению с эквивалентными по анальгетическому действию дозами морфина [8, 18]. Побочные эффекты, типичные в случае приема опиоидов, такие как тошнота, головокружение, рвота, расслабленность, сухость рта встречаются при длительном употреблении ТРМ, однако не превышают 5% из общего числа зарегистрированных около 13 тысяч случаев. Еще более редки проявления угнетения дыхания, задержка мочи, запоры.
Развитие толерантности и лекарственной зависимости при длительном приеме терапевтических доз ТРМ является исключительным и не было отмечено при использовании ТРМ в течение трех месяцев (225—258 мг ежедневно), как и выраженного синдрома отмены. Специальными экспериментами с участием двенадцати бывших наркоманов и шести опийно-зависимых наркоманов, проходящих курс лечения мета доном, было показано, что ТРМ не продуцирует морфино-подобный эффект, имеет низкую наркотическую активность и не может служить заменой морфина при опийной наркомании для лиц с низкими или умеренными уровнями опиатной зависимости, по крайней мере до доз 300 мг [2]. В отношении ингибирования мю-опиоид-ного связывания ТРМ в 10 раз менее эффективен, чем кодеин, в 1000 раз, чем метадон, и в 6000 раз, чем морфин. Для продуцирования морфиноподобных эффектов у толерантных субъектов требуются более высокие дозы.
196
Наркотики. Опиоидный анальгетик Трамадол. Глава II
По принятой в настоящее время классификации ТРМ не является наркотиком и отнесен к сильнодействующим средствам. При назначении ТРМ вводятся ограничения на некоторые виды деятельности, связанные с необходимостью проявлять быструю реакцию, а также рекомендуется избегать длительных периодов приема, f
Тем не менее существуют указания на немедицинское использование ТРМ лицами с опиатной (героиновой) зависимостью в дозах, значительно превышающих терапевтические. В этом случае наблюдается большое количество побочных эффектов, в том числе развитие пристрастия к препарату [9]. Это диктует необходимость исследования влияния высоких доз ТРМ и прямого сравнения с прототипичес-кими опиоидными средствами.
СТЕРЕОИЗОМЕРИЯ ТРАМАДОЛА
По химической структуре ТРМ является производным циклогек-санола и может существовать в виде двух стереоизомеров, отличающихся взаимным расположением заместителей. Стереоизомеры: 2-(е)-\ (диметиламино) метил ] -\-(е )-(3-метоксифенил )-циклогек-сан-1-(а)-ол и 2-(а)-[(диметиламино)метил)-1-(е,)-(3-метоксифе-нил> циклогексан-1-(а>ол (CAS 27203-92-5 и 152538-36-8, соответственно) имеют различную анальгетическую активность [7]. Конфигурация, отображенная на рис. 1, относится к более активному сте-реоизомеру, что объясняется соответствием этой структуры пространственной структуре морфина [6, 7, 14]. В лекарственных препаратах содержание менее активного стереоизомера обычно не превышает 1—2% [11]. В свою очередь, каждый из стереоизомеров представляет собой рацемическую (1:1) смесь двух оптических изомеров: (-)- и (+)- энантиомеров [3].
АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ТРМ осуществляется посредством двух одновременно протекающих в организме механизмов обезболивания: опиоидного (через влияние на опиоидные рецепторы) и неопиоидного (через влияние на моноаминергическую систему) [19]. Это было подтверждено влиянием на обезболивающий эффект ТРМ специфических антагонистов (налоксона и иохимбина — антагониста альфа2-адреноцепторов).
