Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
Рецепторы нейропептидов. Все рецепторы нейропептидов являются метаботропными, медленными рецепторами. Наиболее изучены опиатные рецепторы.
Опиаты — морфин и родственные ему соединения — известны в медицине с древних времен. Их применяли, как правило, в качестве обезболивающих и наркотических средств, способных влиять на психику человека. Однако опиатные рецепторы (ОР), которые являются объектами действия опиатов в ЦНС, открыты сравнительно недавно, в начале 70-х годов. Фармакологическими исследованиями было показано, что ОР связывают большое число синтетических и природных лигандов. Первыми изученными лигандами ОР были экзогенные вещества — морфин, дигидроморфин, норморфин, леворфанол и др. Из алкалоидов растительного происхождения наиболее известны
— налоксон, пентазоцин и налтрексон. Два последних обладают свойствами частичных антагонистов. Эндогенные пептиды — эндорфины, энкефалины и динорфины —взаимодействуют аналогично морфину и относятся к агонистам ОР.
ОР гетерогенны по составу, и классифицируют их на основе взаимодействия со специфическими лигандами. Они подразделяются на субтипы: мю-, дельта-, каппа-, сигма- и эпсилон-рецепторы. Принято считать, что морфин выявляет мю-тип рецепторов, Ала2, Лей5-энкефалин, дельторфины и некоторые другие аналоги энкефалинов — дельта-рецепторы, кетоциклазоцин и динорфины -каппа-рецепторы, N-аллилнорциклазоцин — сигма-рецепторы, а p-эндорфин —мю- и эпсилон-рецепторы. Вместе с тем следует помнить, что эти лиганды не обладают абсолютной специфичностью и могут частично взаимодействовать с разными субтипами ОР.
293
Связывание радиолигандов свидетельствует о различном распределении субтипов ОР по структурам головного мозга.
Для изучения биохимических характеристик опиатных рецепторов (структуры, молекулярной массы, изоэлектрических свойств) многие годы предпринимались попытки выделить их в нативном состоянии из биологических мембран мозга. Одна* ко ОР оказались трудным объектом, они инактивировались под действием ионных детергентов, которые ранее успешно применялись для солюбилизации других рецепторов. Кроме того, попытка полного удаления липидного окружения из препаратов ОР также вела к инактивации.
Лишь использование неионных детергентов типа дигитони-на-глиоксихолата и CHAPS — позволяет солюбилизировать из мембран белки рецепторного комплекса с сохранением 50-70% опиатсвязывающей активности, ОР-рецепторы оказались ли-попротеидами. Роль липидных компонентов и окружения ОР в связывании опиоидов пока не ясна, однако, присутствие суль-фоцереброзидов существенно увеличивает уровень связывания агонистов с рецепторами, и было сделано предположение о том, что сульфоцереброзиды (кислые липиды) входят в активный центр ОР.
Собственно рецепторные лиганд-связывающие компоненты ОР имеют молекулярную массу порядка 45000-66000 дальтон. В целом ОР подобны другим метаботропным рецепторам. Взаимодействие с лигандом ведет к включению Gj-белков и, в конечном счете, к подавлению аденилатциклазы. Интересно, что молекула рецептора обладает дефосфорилирующей активностью. Она усиливается теми же факторами, которые усиливают связывание опиатов. При этом дефосфорилирование изменяет ли-ганд-рецепторное взаимодействие.
Известно также, что активация опиатных рецепторов сопровождается повышением К+ проводимости мембраны и/или снижением Са2+ проводимости мембраны, что ведет к принципиально общему конечному результату — уменьшению входа Са2+ в пресинаптические окончания во время прохождения потенциала действия и к снижению количества высвобождаемого нейромедиатора (пресинаптическая модуляция) или гиперполяризации постсинаптической мембраны (постсинаптическая модуляция).
Ферменты-рецепторы. Название этого типа рецепторов вызывает некоторое недоумение, ибо конечный компонент мета-ботропных рецепторов является, как правило, ферментом, например циклазой или фосфолипазой. Однако последние служат лишь компонентом комплекса белков, составляющих мета-
294
ботропный рецептор. Медиатор при этом не взаимодействует непосредственно с ферментом. Существует, однако, ряд систем межнейрональной передачи сигнала, когда медиатор прямо действует на фермент. Приведем лишь один пример. Описанный в предыдущей главе относительно новый нейромедиатор нитро-ксид прямо активирует гуанилатциклазу и синтез цГМФ.
Выводы
1. Обязательным звеном передачи нервного импульса в химических синапсах являются рецепторы — образования, состоящие из белков и гликолипидных компонентов, которые с высокой специфичностью связывают нейромедиатор, меняют конформацию и обеспечивают трансформацию сигнала в изменения ионных потоков через мембрану и в образование вторичных мессенджеров в клетке.
2. По типу вызываемых медиатором процессов рецепторы делятся на две категории: 1) быстродействующие, содержащие в своей структуре ионный канал, открытие которого ведет к изменению потенциала мембраны; 2) медленнодействующие, состоящие из компонентов, периодически связывающихся друг с другом, которые после взаимодействия с нейромедиатором запускают цепь реакций, образующих вторичные молекулы — посредники, циклические нуклеотиды, диацилглицерол, ино-зитолфосфаты и др.
