Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
278
Схема 8. L Процессы, возникающие после действия агониста на мускариновый холинорецептор (по В. Б.Долго - Сабурову и др.)
АГОИЙСТ
Мускариновые рецепторы АХ связаны <с психоэмоциональным восприятием, секрецией слюнных и желудочных желез, функцией сердечно-сосудистой системы и др. Алтагонисты м-ХР применяются в клинике в качестве язвазаживляющих (например пиранзепин), спазмолитических .препаратов, а также используются для симптоматического лечения паркинсонизма. В качестве успокаивающих средств, транквилизаторов находят
Таблица 8.4.
Специфические агонисты и антагонисты ГАМК-рецепторов
Типы лигандов Типы ГАМК-рецепторов
ГАМКа ГАМКВ
Агонисты Г амма-аминомасляная .Гамма-аминомасляная
кислота, мусцимол кислота, баклофен
Антагонисты Бикукулин, Дельта-аминовалери
пикротоксин ановая кислота
279
применение в терапии амизил и метамизил — центральные бло-каторы м-ХР. Наконец, мощное влияние на активность холи-нергической передачи оказывают агенты, ингибирующие холи-нестеразу и повышающие тем самым концентрацию АХ в синаптической щели. Таков механизм действия эзерина и его аналогов, применяемых для снижения внутриглазного давления.
ГАМК-рецепторы. Успехи в идентификации различных типов ГАМ К-рецепторов, их биологических и фармакологических характеристик тесно связаны с созданием специфических агонистов и антагонистов (табл.8.4). По локализации ГАМК-рецепторы подразделяются на центральные и периферические, пре-и постсинаптические. Различают два типа рецепторов ГАМК: бикукулин-чувствительные и баклофен-чувствительные (ГАМКд и ГАМКв-рецепторы). Наиболее изученным является первый тип рецепторов, который чувствителен также к антагонисту пикротоксинину. Обнаружено, что этот тип рецепторов является быстродействующим и сопряжен с ионными каналами для СР. Другой тип ГАМК-рецепторов относится к медленнодействующим рецепторам, и полагают, что он через G-белок ассоциирован с каналами для ионов К+ и Са2+.
Исследования физико-химических свойств очищенного ГАМКд-белка показали, что Мг его находится в пределах 220-270 кди что он представляет собой пентамер гликопротеидли-пидной природы, образующий каналы для ионов хлора.
Особенностью ГАМКд-рецепторов является то, что они содержат специфические участки связывания не только самой ГАМК, но и других физиологически активных соединений. Наиболее интересными и изученными среди них являются лекарственные соединения, объединенные под названием бензо-диазепины а также эндогенные регуляторы пептидной природы
— эндозепины (см. гл.9).
Среди лекарственных веществ бензодиазепины занимают особое место в связи с их широким лечебным спектром действия: противосудорожного, снотворного, нейротропного, анти-ксиолитического и др.
Важной особенностью функционирования ГАМК-ергической трансмиссии является система удаления выполнившего свою функцию или избыточного лиганда из синаптической щели. В отличие от многих других синаптических систем (например от холинергических синапсов, в которых ацетилхолин расщепляется ацетилхолинэстеразой) ГАМК преимущественно претерпевает обратный захват и возвращается в нервные окончания с помощью белков-транспортеров. Они расположены на преси-
280
наптической мембране и несколько похожи по особенностям структуры на метаботропные рецепторы: пептидная цепь, многократно пересекающая мембрану (до 12 раз в отличие от 7 раз для метаботропных рецепторов) с образованием системы петель над и под мембраной. Белок-транспортер узнает, захватывает и за счет энергии протонного насоса .переносит ГАМК внутрь терминал и.
Места специфического связывания бензодиазепинов находятся на молекулах белка, входящего в структуру рецептора ГАМК. Активация ГАМКд-рецепторов приводит к открытию ионного канала для хлора, а бензодиазепины при этом удлиняют продолжительность существования открытых ионных каналов, не влияя на их число и скорость транспорта хлора.
Установлено, что участок связывания бензодиазепинов взаимодействует также с эндогенными пептидными регуляторами
— эндозепинами (см.также гл. 10). Последние обладают физиологическими эффектами, противоположными бензодиазепинам,
— вызывают возбуждение, тревожность и проконфликтное поведение животных. Они подавляют открытие канала для С1_, индуцируемое ГАМК, т.е. являются ее эндогенными функциональными антагонистами. Таким образом, бензодиазепины оказались блокаторами участка связывания экцозепинов, т.е., так сказать, экзогенными антагонистами эндогенных антагонистов ГАМК. Понятно поэтому, что эндозепины обозначают иногда аббревиатурой DBI (diazepam binding ingibitors — ингибиторы связывания диазепама).
Имеются указания на существование в ЦНС еще одной категории эндогенных антагонистов ГАМК — производных р-кар-болинов. Они также вызывают тревожность, панические состояния у животных и человека (см. гл. 12).
Что касается второго типа ГАМК-рецеггторов — ГАМКВ, то кроме отмеченных выше особенностей агонистов и антагонистов они характеризуются преимущественно пресинаптической локализацией и сопряженностью с калиевыми, а не с хлор-каналами; локализованы они главным образом в периферической нервной системе.
