Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
а-Ами но - со - сульфонилкарбон овые п=1, цистеинат
кислоты п=2, гомоцистеинат
HOOC~CH-(CH)n-SOaH
NH?
а-Амино~о>-фосфонокарбоновые кислоты л=2> 2-амино-4-фосфоно-
Н00С-СН~(СН)г-Р03Н2 бутират
nh2 п=3, 2-ами но-5-фосфон о-
валериат
п=5, 2-амино-7-фосфоно-
гептанат
R СН----соон R=-C~CH? каинат
'с-с' ’ 1 2
II « СН3
нс\ R=-C=C-CH=CH-CH-СООН
NH NCOOH 1 1
СН3 СН3
домоат
но Квисквалат
С-СН
II II
V II
N. С--- СН---СООН
1
nh2
п соон Иботенат
f 1
ch-nh2
0/\
*п — количество групп -СН-; R — функциональная группа.
284
ваны главным образом в кортикальных структурах, базальных ганглиях и сенсорно-ассоциативных системах; наивысшая их плотность обнаружена в гиппокампе. Считают, что они имеют отношение к целому ряду процессов возбуждения, формированию нейрональной пластичности и механизмам памяти, а также к патологическим явлениям нейрональной дегенерации в случае болезни Альцгеймера, церебральной ишемии и др.
NMDA-рецепторы состоят из ряда субъединиц с Мг = 40-92 кД (см. табл.8.1) и легко олигомеризуются, образуя высокомолекулярные комплексы с Мг = 230-270 кД. Эти белки являются гликопротеид-липидными комплексами, формирующими ионные каналы для катионов Na+, К+, Са2+. Молекула глутаматного рецептора содержит большое количество гидрофобных аминокислот, которые связаны и с внутренней, и с внешней частью мембраны, организуя взаимодействие с липидами.
Рецептор NMDA имеет несколько участков, взаимодействующих аллостерически. Выделяют пять функционально различных участков, взаимодействие с которыми приводит к изменению активности рецептора:
1) участок связывания нейромедиатора;
2) регуляторный, или коактивирующий, глициновый участок;
3) участок внутри канала, который связывает фенциклидин и родственные соединения;
4) потенциал-зависимый Mg2+- связывающий участок;
5) тормозной участок связывания двухвалентных катионов. Наиболее специфический синтетический агонист этих рецепторов — NMDA — не обнаружен в мозге. Предполагается, что кроме глутамата эндогенными медиаторами в этих рецепторах является L-аспартат (Asp) и (или) L-гомоцистеинат.
Из наиболее известных антагонистов рецепторов NMDA типа можно назвать 0-2-амино-5-фосфоновалериат'(АР5) и D-2- ами-но-7-фосфоногептаноат (АР7). Более специфичны, однако, новые синтетические антагонисты: 3-(2-карбаксипиперазин-4-ил)-пропил-L-фосфонат (СРР) и МК-801.СРРя МК-801 — это неконкурентные ингибиторы NMDA, они не действуют непосредственно на участки связывания глутамата.
Своеобразна роль глицинового участка. Глицин в концентрации 0,1 мкМ увеличивает ответы NM DA-рецептора, и этот эффект не может быть заблокирован стрихнином (напомним, что последний является блокатором самостоятельных глициновых рецепторов). Сам глицин не вызывает 'ответа, а лишь увеличивает частоту открывания канала, не влияя на амплитуду тока при действии агонистов NMDA. Наличие глицина вообще
285
необходимо, поскольку при полном его отсутствии рецептор не активируется L-глутаматом.
Самой важной функцией, которую осуществляет рецептор NMDA в ЦНС, является управление ионным каналом. Важным свойством является способность канала после связывания агониста пропускать ионы Na+ и К+, а также ионы Са2+. Предполагают, что внутриклеточный Са2+, концентрация которого возрастает при участии рецепторов NMDA, вовлечен в инициацию процессов пластичности развивающегося и взрослого мозга.
Наибольшие токи при активации агонистами возникают при умеренной деполяризации мембраны: от -30 до -20 мВ и уменьшаются при высокой гиперполяризации или деполяризации; следовательно, ионные каналы NMDA-рецепторов являются в определенной мере потенциалзависимыми. Ионы Mg2+ селективно блокируют активность рецепторов при таких сдвигах потенциалов. Ионы цинка также ингибируют ответ, но не имеют потенциалзависимого действия, очевидно влияя на другой участок связывания.
