Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
Для а,-, а2-, р|- и р2-рецепторов характерна преимущественно (но не исключительно) постсинаптическая локализация, а для а2-, р2-рецепторов — пресинаптическая.
Все адренергические рецепторы являются типичными мета-ботропными рецепторами, структура и функции которых описаны выше в общем разделе. В случае aj-адренорецептора ферментный белок-эффектор расщепляет один из фосфолипидов внешней мембраны — фосфоинозитид. При этом образуются диацилглицерол и трифосфоинозитол. Это и есть вторичные мессенджеры, запускающие далее процессы мобилизации ионов кальция и активирующие определенные протеинкиназы. Детально эти процессы и их следствия для метаболизма клетки и состояния ее мембран рассматриваются в гл. 10.
а2-, Рр и р2-адренорецепторные системы содержат в качестве эффекторных белков фермент аденилатциклазу, генерирующую из АТФ циклический АМФ (цАМФ), вторичный мессенджер, служащий активатором опять-таки протеинкиназ, но дру-
288
того типа, нежели протеинкиназы, активируемые в результате включения a j-рецепторов.
G-белки — передатчики и модификаторы сигнала от собственного рецепторного белка — также имеют существенные отличия в разных классах адренергических рецепторов. Важным общим их свойством является взаимодействие с ГТФ и ГДФ. В неактивном состоянии они связаны с ГДФ. При взаимодействии нейромедиатора с рецепторным белком последний вступает в контакт с G-белком и меняет его конформацию так, что на место ГДФ становится ГТФ. С этого момента G-белок приобретает способность воздействовать на активность белка-эффек-тора. Однако G-белок является ГТФазой, быстро расщепляющей ГТФ до ГДФ. В результате он переходит в исходное состояние.
Заметим, что G-белок а2-адренорецептчрвв, обозначаемый Gs, активирует аденилатциклазу, обеспечивая, >в конечном счете, повышение уровня цАМФ и, далее, стимуляцию протеин-киназ. G-белки Pi - и р2_аДРенорецепторов - С-белки —обеспечивают, напротив, подавление активности щиклазы, снижение уровня цАМФ и, соответственно, снижение активности определенных протеинкиназ. И эти процессы более подробно рассматриваются в гл. 10.
Собственно рецепторный белок (иногда его обозначают как R-белок) представляет собой пептидную цепочку с Мг порядка 60-80 кД, пронизывающую внешнюю мембрану так, что ее С-конец и ряд петлеобразных участков экспонированы наружу, а N-конец и опять-таки ряд петлеобразных участков обращены внутрь клетки. Нейромедиатор, взаимодействуя с обращенными наружу участками цепи, меняет конформацию всего белка, так что участки, обращенные внутрь, приобретают сродство к Gs-белку, Gj-белку или к О0-белку. “Выбор” одного из этих белков определяется тонкими особенностями структуры R-бел-ка в области, обращенной внутрь клетки. Заметим также, что участки пептидной цепи, погруженные в мекгё|рану (их обычно
7), содержат по 20-25 преимущественно гидрофобных аминокислот, а петлевидные участки вне мембраны состоят преимущественно из гидрофильных аминокислот ?(они неодинаковы по размеру). N-конец полипептида обычно мшкозилирован, а на С-конце есть остатки серина и треонина, -которые, могут фос-форилироваться; последний процесс модулирует активность рецептора.
Практически любое изменение функции та- и (3-адреноре-цепторов сопровождается активацией системы внутриклеточ-
289
ных посредников, которые способны избирательно передавать внешний сигнал в цитоплазму и на генетический аппарат клетки. В этом случае геном нейрона может регулировать биосинтез мембранных компонентов или активировать процессы, связанные с их фосфорилированием. Последние реакции приводят к изменению хемочувствительности нервных клеток, иными словами, изменению “информационной емкости” нейронов, и их связывают с механизмом запоминания (см. гл. 11).
Дофаминовые рецепторы. Прогресс в изучении структуры и функции дофаминовых рецепторов прежде всего был связан с обнаружением их антагонистов: производных фенотиазепама (хлорпромазин, перфеназин), галоперидола, спироперидола и др. Радиолигандные исследования с помощью этих соединений показали, что в головном мозге имеются участки специфического связывания 3Н-галоперидола, 3Н-спироперидола и 3Н-апоморфина с параметрами, колеблющимися в пределах Кд ~7 нМ и Вмакс — 240-400 пмоль/мг белка.
Гетерогенность дофаминовых рецепторов ЦНС подтверждается не только биохимическими и фармакологическими экспериментами in vitro. Анализ влияния различных дофаминсодержащих препаратов на поведение крыс обнаружил разные стереотипные двигательные реакции. Оказалось, что вращение крыс в ту или иную сторону опосредуется двумя разными классами дофаминовых рецепторов.
Все дофаминергические рецепторы являются метаботропны-ми, сопряженными с аденилатциклазой. Они классифицируются на 4 типа: Др, Д2-, Д3 - и Д4 по параметрам связывания их с агонистами и антагонистами и по белковой системе, трансформирующей сигнал. Наиболее изучены Др и Д2-рецепторы. Д[-рецепторы активируют аденилатциклазу через (Х-белок, а Д2-рецепторы, напротив, подавляют аденилатциклазу через Gs-белок. Первые подавляются лишь относительно высокими, мик-ромолярными концентрациями нейролептиков (галоперидола, спинерола и др.), в то время как для подавления вторых достаточны наномолярные концентрации. Количество и распространение Дри Д2-рецепторов выше, чем Д3 и Д4 в ткани мозга, Д2-рецепторы локализованы преимущественно в клетках ниг-ростриарной и мезкортиколимбической систем. Рвотное действие апоморфина — результат его взаимодействия с Д2-рецепто-рами. Именно нарушение, несбалансированное усиление деятельности систем, связанных с Д2-рецепторами, ассоциируют с синдромом шизофрении. Подавление Др и Д2-рецепторов индуцирует нарушения различных форм стереотипных двигатель-
