Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
К другому подтипу рецепторов глутамата — не NMDA-рецепторам — относятся, в частности, рецепторы квискваловой кислоты. Изучение последних привело к пересмотру представления о том, что действие глутамата как нейромедиатора сводится лишь к деполяризации мембраны. Многие типы глутамат-ных рецепторов, и в особенности рецепторы квисквалата, могут функционировать как медленнодействующие метаботропные.
Они вполне соответствуют общим характеристикам метабо-тропных рецепторов, изложенным выше. Пептидная цепочка, составляющая их основу, содержит от 870 до 1000 аминокислотных остатков.
Часть He-NMDA-рецепторов—mGlnRl— реализует сигнал через О0-белки и систему внутриклеточных посредников: инози-толтрифосфатов, диацилглицерола, ионов кальция и др.
Другая разновидность метаботропных He-NMDA-рецепторов
— mGlnR2 — реализует сигнал, подавляя синтез цАМФ или активируя синтез цГМФ (последнее — в мозжечке).
Имеются сведения о том, что рецепторы этой категории участвуют в механизмах синаптогенеза и в изменениях, возникающих при деафферентации. В целом этот тип глутаматных рецепторов, как полагают, участвует в механизмах пластичности аналогично рецепторам NMDA. Но при этом активация рецепторов NMDA блокирует механизм инозитолфосфатной регуляции, связанной с He-NMDA-рецепторами, и наоборот: антагонисты NMDA усиливают действие глутамата на He-NMDA-pe-цепторы.
286
Весьма интересным примером современных методов изучения рецепторов служит цикл работ с кДНК и >ЛРНК, кодирующими белки глутаматных рецепторов. Существуют библиотеки полноразмерных генов или их фрагментов (кДНК) мозга млекопитающих. Имея поликлональные антитела.к самым разнообразным нейрорецепторам, можно выделить с помощью иммунологического скрининга клоны ДНК, способные продуцировать искомые белковые фракции. Так, недавно из библиотеки кДНК были выделены клоны рекомбинантного фага, дающие положительный иммунологический сигнал на антитела, полученные к глутаматсвязывающему мембранному белку с Мг = 60 кД. Анализ ДНК, выделенной из этого фага, позволил обнаружить наличие вставки кДНК размером 500 н:п., которая способна продуцировать белок с Мг = 14 кД и соответствует узнающей субъединице глутаматного рецептора. С помощью этой ДНК была выделена фракция мРНК, комплементарная данной последовательности ДНК. Для доказательства, что выделенная фракция мРНК кодирует синтез глутаматных рецепторов, она была инъецирована в ооциты лягушки, котярые являются удобным объектом изучения электрофизиологических свойств нейрорецепторов. Ооциты лягушки обладают эффективным белок-синтезирующим аппаратом, но не имеют собственных нейрорецепторов. После инъекции чужеродной мР«НК был измерен мембранный потенциал ооцитов в присутствии глутамата и его аналогов. Оказалось, что выделенная фракция мРНК способна кодировать синтез de novo глутаматных рецепторов каинатного типа.
Возможность одновременного синтеза всех подтипов глутаматных рецепторов в ооцитах лягушки была продемонстрирована другими исследователями. Введение тотальной мРНК, выделенной из мозга крыс, приводило к появлению электрофизиологических ответов у ооцитов на аппликацию NMDA, каината и квисквалата. Более того, ионные таки, регистрируемые на мембране, мало отличались от таковых, обнаруженных на мембранах нейронов. Были, таким образом, представлены убедительные факты в пользу того, что основные компоненты рецепторного комплекса для глутамата синтезируются совместно, причем биосинтез их не зависит от ютетки-носителя и типа мембраны, в которую они затем встраиваются.
Перспективными являются исследования шклада глутаматных рецепторов в патохимию ряда заболеваний ЦНС (эпилепсии, хореи Гентингтона, аффективных расстройств). Полагают, что эти нейрорецепторы могут служить маркерами деструктив-
287
ных повреждений возбуждающих глутаматергических путей головного мозга и участвовать в аутоиммунных реакциях организма человека. Установление роли глутаматных рецепторов в патогенезе нервно-психических заболеваний — это не единственное направление современной медицины. Появились уже конкретные примеры использования разных антагонистов глутаматных рецепторов против явлений укачивания, токсического действия высоких парциальных давлений кислорода, при лечении инсультов и др. (см. гл. 12). Кроме того, антагонисты глутаматных рецепторов могут составить основу для создания малотоксичных инсектицидных препаратов для сельского хозяйства.
Адренорецепторы. История изучения адренорецепторов тесно связана с открытием биологической функции катехоламинов в клетках надпочечников. Гипотеза о существовании этого вида рецепторов в самых разнообразных клетках наряду с исследованиями ХР оказалась наиболее плодотворной для развития теории взаимодействия физиологически активных веществ с рецепторами. Несмотря на то что адренорецепторы в нервной ткани присутствуют в относительно небольшом количестве, они играют важную роль в регуляции психоэмоциональных функций и деятельности всех отделов сердечно-сосудистой системы.
Адренорецепторы подразделяют на два типа: а и р, в зависимости от связывания адренотропных лигандов. Адренорецепторы а- и р-, в свою очередь, могут быть разделены на подклассы ttj И 0С2, Р, и р2.
