Проблема белка. Том 2: Пространственное строения белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001697-7
Скачать (прямая ссылка):
3.2. БЕЛКИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Несмотря на то, что белки клеточной иммунной системы являются мембранными белками, тем не менее, принимая во внимание их функциональные особенности, целесообразно рассмотреть последние достижения рентгеноструктурного анализа в изучении их пространственного строения в отдельном разделе.
В 1960-х годах было установлено, что два основных типа иммунных реакций осуществляются различными видами лимфоцитов, Т и В. Ответственные за клеточный иммунитет Т-лимфоциты размножаются в тимусе, центральной лимфоидной ткани. В-лимфоциты, вырабатывающие антитела и ответственные за гуморальный ответ, образуются у млекопитающих из стволовых клеток кроветворной ткани, а у птиц - в фабрициевой сумке. Далее они мигрируют с током крови в периферические лимфоидные ткани, где и становятся Т- и В-лимфоцитами. Иммунный ответ клеточного типа означает пролиферацию специа-
66
лизированных клеток, реагирующих на чужеродные антигены, которые разрушаются или непосредственно на поверхности образовавшихся клеток, или с помощью других клеток, таких как макрофаги. Гуморальный ответ заключается в активации синтеза антител, циркулирующих в жидких средах организма и специфически взаимодействующих с чужеродными молекулами. Связывание антитела с антигеном облегчает поглощение последнего фагоцитами и часто активирует особую систему белков крови, систему комплемента, которая способствует разрушению антигена [263, 264].
Среди множества проблем иммунологии, одну из них, если иметь в виду прежде всего чисто познавательный аспект этой области биологических знаний, следует отнести к самой фундаментальной, поскольку во многом она определяет возможность решения остальных. Эта проблема связана с изучением на атомно-молекулярном уровне механизмов узнавания и ответных реакций иммунной системы на появление в организме инфекционных антигенов - чужеродных белков, вирусов, бактерий, патогенных веществ. Важный шаг в познании принципов функционирования иммунной системы был сделан в 1959 г. Ф. Бер-нетом, разработавшим так называемую теорию клональной селекции, которая и по сей день пользуется всеобщим признанием [265]. Первоначально теория имела сугубо гипотетический характер. Однако заложенные в ней идеи оказались плодотворными и она вскоре смогла стать для экспериментальных исследований не только системой основополагающих научных принципов, но и конкретной программой поиска. В настоящее время эта программа выполнена и сегодня теория клональной селекции представляет собой скорее констатацию надежно установленных фактов, чем концептуальную основу дальнейшего развития иммунологии [266]. Специфичность антигенной реакции лимфоцитов, согласно теории Бернета, обусловлена наличием на поверхности Т- и В-клеток рецепторных белков, избирательно взаимодействующих с определенными антигенами. Связывание с ними рецепторов активирует клетку и вызывает ее эффективное размножение. Таким образом стимулируется пролиферация лимфоцитов, содержащих на своих поверхностях именно те рецепторы, которые, с одной стороны, комплементарны чужеродному антигену, а с другой - могут адекватно сигнализировать клетке о необходимости антиген-специфич-ного ответа. По теории клональной селекции иммунную систему образуют миллионы различных клеточных семейств или клонов, каждый из которых состоит из Т- или В-лимфоцитов, имеющих общих предшественников. Так как во всех случаях клетка-предшественница детерминирована к синтезу определенного антиген-специфичного белка рецептора, то все клетки одного клона имеют одинаковую антигенную специфичность и, следовательно, могут ответить на сигнал рецептора только одним, присущим клеткам лишь данного клона, способом. Антигенами, как правило, являются белки и полисахариды. На поверхности этих молекул имеются участки, называемые антигенными Детерминантами или эпитопами, которые предрасположены к взаимодействиям с антигенсвязывающим участком антитела В-лимфоцита или
рецептора Т-лимфоцита. Большинство антигенов обладают наборами таких детерминант, стимулирующих в первом случае гуморальный иммунный ответ, а во втором - иммунный ответ клеточного типа. Даже одиночная антигенная детерминанта может активировать много различных клонов с поверхностными рецепторами, обладающими разным сродством к данной детерминанте. Имеющаяся информация о Т-клетках и механизмах протекающих в них защитных реакций несравненно беднее, чем о В-клетках. Такая ситуация объясняется прежде всего отсутствием вплоть до последних лет данных о пространственном строении мембранных рецепторов Т-лимфоцитов, играющих ключевую роль в клеточном иммунном ответе.
Известно, что Т-лимфоциты при стимуляции антигеном начинают интенсивно делиться и превращаться в активные клетки-эффекторы. В зависимости от выделяемых ими на клеточной поверхности антител они могут быть разделены по крайней мере на три группы [267]. Первую группу составляют цитотоксические клетки, которые, реагируя с чужеродными вирусными антигенами, убивают зараженные клетки до начала репликации вируса. Молекулярный механизм, обусловливающий гибель клетки-мишени, пока не выяснен. Тем не менее известно, что для этого необходим непосредственный контакт между цитотокси-ческим Т-лимфоцитом - клеткой-киллером и инфицированной клеткой -клеткой-мишенью [268]. Во вторую группу активированных Т-лимфоцитов входят так называемые Т-хелперы, клетки-помощники, необходимые как В-клеткам, так и Т-клеткам для создания соответственно гуморального и клеточного иммунного ответов, а также активации макрофагов [269, 270]. Наконец, третью группу образуют Т-супрессоры, способные подавлять ответы В-клеток или других Т-клеток на антигены. Замечено, что Т-супрессоры, как и большинство Т- и В-лимфоцитов, функционируют только в том случае, если их непрерывно побуждают к этому Т-хелперы, которые, активируя Т-клетки супрессора, сами ингибируются. Такая обратная связь в сложной сети взаимодействий лимфоцитов обеспечивает саморегуляцию активности клеток обоих типов [271].
