Проблема белка. Том 2: Пространственное строения белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001697-7
Скачать (прямая ссылка):
Большая часть Т-лимфоцитов узнает чужеродные агенты, если они ассоциированы на клеточных поверхностях с мембранными гликопротеинами, которые кодируются генами главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex, МНС) [272]. Существуют два класса молекул МНС, I и II, каждый из которых представляет собой набор гликопротеинов клеточной поверхности. Цитотоксические Т-клетки в трансплантационных реакциях отвечают в основном на чужеродные гликопротеины класса I, а Т-хелперы - класса П [273-275]. Гликопротеины МНС класса I кодируются тремя отдельными генетическими локусами, каждый из которых ответственен за одну полипеп-тидную цепь с молекулярной массой -45 кДа (345 аминокислотных остатков). Все три последовательности - трансмембранные белки, состоящие из короткого гидрофильного С-концевого фрагмента, расположенного внутри клетки, гидрофобного участка, пронизывающего липидный бислой плазматической мембраны, и длинной, составляющей
68
около 80% общей массы белка, N-концевой гликозилированной аминокислотной последовательности. Белки МНС класса I имеются на поверхности почти всех соматических клеток и могут составлять до 1% белков плазматической мембраны (5Т05 молекул на клетку). Они образуют невалентные комплексы с небольшим белком - (32-микро-глобулином, гомологичным отдельному домену иммуноглобулина.
Локусы, кодирующие гликопротеины МНС класса I, наиболее полиморфны из всех известных у высших позвоночных нуклеотидных последовательностей. Столь же многочисленны, следовательно, и белки МНС. Однако их разнообразие имеет иную природу, чем разнообразие антител. Хотя у одного вида организмов в целом могут встречаться сотни различных белков данного класса, данная особь наследует лишь по одному аллелю каждого локуса от одного из родителей, и у нее могут быть максимум две разные формы каждого гликопротеина. В отличие от этого антитела представлены у отдельной особи миллионами различных вариантов [273, 276].
Гликопротеины антигенов МНС класса II также полиморфны. Они отличаются от белков МНС класса I тем, что не так широко распространены в тканях; их можно встретить в большинстве В-лимфоцитов, у некоторых Т-лимфоцитов, макрофагах и макрофагоподобных клетках. Белки МНС этого класса состоят из двух невалентно связанных полипептидных а- и (3-цепей с молекулярными массами 33 и 28 кДа соответственно. Обе цепи пронизывают плазматическую мембрану; их N-концевые участки, составляющие большую часть последовательностей, гликозилированы и располагаются во внеклеточном пространстве [277-279].
Узнавание Т-лимфоцитами антигена, ассоциированного с гликопротеинами МНС на поверхности клетки-мишени, осуществляется Т-клеточным антигенным рецептором (TCR) и одним из трансмембранных белков, CD4 или CD8, являющихся корецепторами TCR. Предполагается, что невалентный комплекс образуется за счет стабилизирующих контактов между вариабельными участками молекулы TCR, антигеном и полиморфными участками МНС, а также между мембранным белком CD4 (или CD8) и неполиморфными областями МНС класса II (или класса I соответственно). Для скоординированных взаимодействий TCR и CD4 (или CD8) с белками МНС клеток-мишеней требуется определенная совокупность свойств Т-клеток, которые появляются во время развития лимфоцитов в тимусе, их дифференциации и созревания.
Во время пребывания лимфоцитов в тимусе для созревания отбираются только те Т-клетки, которые могут управлять своим МНС. Этот процесс известен как позитивная селекция. Полагают, что он возникает в результате таких взаимодействий тимоцитов TCR+, CD4+ и CD8+ с МНС, при которых те тимоциты, чьи Т-клеточные рецепторы узнают МНС класса I, исключают экспрессию белков CD4, а тимоциты, распознающие МНС класса II, исключают экспрессию CD8. Таким образом осуществляется отбор реагирующих на белки МНС-I и MHC-II Т-клеток, связанных соответственно с линиями CD8 и CD4
69
[280-282]. Зрелые Т-клетки, имеющие CD8, узнают антиген, связанный с белками МНС класса II. Первые - это клетки-киллеры или Т-цитотоксические клетки, вторые - Т-хелперы [283-285]. Итак, функционирование белка CD8 обусловлено его ассоциацией с неполиморфными областями молекул МНС-I клетки-мишени [286, 287]. С помощью мутационного анализа бьша идентифицирована гептапеп-тидная последовательность аЗ домена МНС класса I, с которой связывается CD8 [288, 289]. Экспериментально показано, что белки CD8 и TCR узнают различные домены молекулы МНС-I. Следовательно, Т-клеточная активация может включать образование тройного комплекса, в котором находящиеся на Т-клеточной поверхности CD8 и TCR ассоциированы с одной и той же молекулой МНС-I клетки-мишени. По всей видимости, взаимодействие CD8 с молекулами МНС-1 запускает внутриклеточную сигнальную систему через белок p56lck, src-связанную тирозинкиназу, непосредственно ассоциированную в липоид-ных клетках как с CD4, так и CD8 [290]. В этом случае комплекс CD8-р56|ск может функционировать практически тем же путем, что и рецепторы фактора роста, в которых связь с внутриклеточным доменом активирует внутриклеточную тирозинкиназу.
