Внешняя среда и развивающийся организм - Баранов В.С.
Скачать (прямая ссылка):
![](/pic/spacer.gif)
![](/pic/spacer.gif)
Таким образом, сопоставление особенностей тератогенного действия двух родственных соединений пуринового ряда подтверждает представление о зависимости этого эффекта от химического строения тератогепа (Дыбан и др., 1960).
Другие антагонисты пуринового обмена. Хорошей иллюстрацией донной гипотезы могут служить результаты экспериментов с другими
Таблица 1. Типичные уродства у эмбрионов крыс 20-го дня развития при однократ-ном действии тиоеуанина в дове 30 мг;кг пи 13 й (А) и 14-й (Г>, В) дни беременности (Препараты К). С. Пигинякова)
Л. Аиспйи передних л задних неточностей, микроцефалия. микрогяатпя, ааячьл 1'уОи, гаст-росхнп г. «яентерацией. гипоплазпп хвоста, ойщал задержка риаипгпя. Б. Микроцефалия, экгродахгплпя и Срахпдакгшшя ииредних конечностей, мнкримелня с эхгродактплией и Ори-хндакгнлией аидни* конечииСтсй, гшкшлаапя хвостя, общил ЭЦДоржгш развития. п. Микроцефалия. оитродэктнлил и брахндакгнлия передних конечностей, микромелия п ад.чкт;:лнн задних киисчиастсй, шпопляаия тазовой Области, апасарка, общая задержка раавпгнк
антагонистами пуринового обмена. К. настоящему времени накоплены данные о действии на эмбриогенез млекопитающих практически всех известных аналогов пуринового ряда и их рибозидоп, применяемых при лечении опухолей. К сожалению, ути сведения получены почти исключительно на одном виде животных (крысы) и только на ограниченном сроке беременности (11 12-й день). Так. в опытах Мерфи (Murphy, 1965) тератоген-
ную активность 20 антагонистов пуринового обмена изучали только п условиях однократного воздействия на 12-й день беременности, причем учитывались лишь внешне заметные аномалии и не приводился анализ внутренних органов и скелета. Тем не менее н эти исследования позволили получил, весьма ценную информацию. В частности, они наглядно показали, что летальное и тератогенное действие разных антагонистов весьма сильно варьирует, причем отмечается довольно четкая корреляция эмбрчотоксических свойств этих веществ с их противоопухолевой активностью. Минимальные дозы, способные индуцировать аномалии развития, составляют 12,5 мг/кт для 6ТГ, 100—400 мг/кг для 0-хлорпурина и 400 800 мг/кг для 6-оксиаминопурина. Типичным для всех аналогов были аномалии скелета и прежде всего конечностей. Следует, однако, подчеркнуть, что хоти все антагонисты пуринов обладают эмбриотоксически м действием, некоторые из пих (6-метилмеркантоиурин; 2.0-диамн-нопурпн: 6-хлорпуринрибозид. б-оксиаминонуриприбозидксантин-7-оксид, гуанин-7-оксид и 8-азагуапин) лишены тератогенных свойств. Сравнительный анализ тератогенного и летального действия антагонистов пуринового рода был проведен и в работах других авторов (Thiersch. Ш52а, Ь; Bragonier et al., 1964; Tuchmann-Duplessis, Mercier Parol. 1904a, b). Особый интерес представляет серия работ Тючмаиа-Дуплесси и Мерсье-Паро, изучавших межвидовые различия тератогенного действия аналогов природных пуринов. Установлено, что имураназатионрнп в дозах до 10 мг/кг на 8—14-й день беременности индуцировал у 57% зародышей кроликов разнообразные аномалии развития конечностей, глаз, лицевого черепа. В то же время у крыс и мышеи тератогенных свойств азатиоирииа не обнаружено. Воздействие этим препаратом в период активного органогенеза у мышей и крыс приводило к значительной эмбриональной гибели. однако все выжившие плоды были фенотипически нормальными. К сожалению, состояние внутренних органов у таких зародышей не изучалось.
Таким образом, препараты, тератогенные для одного вида млекопитающих. могут не проявлять тератогенных свойств и отношении других видов. Нельзя, однако, не обратить внимания на то, что данный вывод основан лишь па результатах анализа многократного воздействия сравнительно небольших доз антагонистов только в период активного органогенеза и без учета состояния внутренних органов. Поэтому его нельзя рассматривать как окончательный. Аналогичной ограниченностью страдают и эксперименты с другими антагонистами пуринов. Таким образом, за исключением 6МП и (ПТ. результаты тератологического анализа других производных пуринового ряда пока следует рассматривать как предварительные;.
VI 11.7.2. Соединения, препятствующие реакциям алшшрования
при биосинтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов
При биоспптезе иыозинмонофосфата встречаются дна типа реакций а.минирования. В первом донором азота служит аспарагиновая кислота (iN-1 пуринового кольца), но втором глутамин (N-3 п N-9 пуринового кольца). Эффектпвш.тми ингибиторами аминировання, протекающего с участием глутамина, являются о-диазо-1-серпн (азасерин) и G-диазо-Г) оксонорлейцпп (ДОН). Оба соединения блокируют синтез пуриновых нуклеотидов. подавляя превращение форынлглицинамндрпбопукл еотида в формилгли ц и иами динрибо11 у клоотнд (рис. 57), поскольку фермент, катализирующий ату реакцию фосфорнбозилформилглйцииамидия-спнтетаза (ФГАР-амидотрансферава),— связывает азасерип и ДОТ! значительно сильнее, чем естественный субстрат реакции глутамин (Heng-Chun T.i, Buchanan, 1971).
Аптагоиисты глутамина подавляют также другую реакцию синтеза ИМФ — образование Г> фосфорибозиламипа, но в значительно меньшей степени, чем активность ФГАР-амидотрансферазы (Levenberg et al.. 1957). ДОН и азасерпн нигибируют трансамннирование прп иревраще-иин ксаитиловой кислоты в гуаниловую и урилиловых нуклеотидов в цитиднловые (Livingston, Venditti, 1970). Снижение скорости этих реакций, вероятно, пе играет существенной роли, в механизмах повреждающего действия ДОТ1 и азасерпна (Sartorelli, Booth, 1907).
![](/pic/spacer.gif)
![](/pic/spacer.gif)
![](./design/pic/spacer.gif)
![](/pic/wildcat.gif)