Внешняя среда и развивающийся организм - Баранов В.С.
Скачать (прямая ссылка):
В данной главе рассматриваются особенности эмбриотоксического и тератогенного деист пин у млекопитающих некоторых антиметаболптов нуклеинонот обмена.
VTTT.1. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА И ОБМЕНА ПУРИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ
Среди этой группы соединений в экспериментальной тератологии наиболее наследованы: 1) сиитетические аналога адепина и гуанина; 2) соединения, препятствующие реакциям пероамииированпя прп биосинтезе общего предшественника пуриновых нуклеотидов иыозинмоиофосфата (ИМФ); 3) антагонисты обмена фолиевой кислоты, вызывающие дефицит в метаболитах, необходимых дли реакций трапсформплпровании, дважды встречающиеся при биосинтезе ИМФ. Анаболические превращения и основные механизмы повреждающего действия отих соединеттй даны на рве. Л7.
Vlll. 1.1. Структурные аналоги аденина и гуанина
в-меркаптонурин {6МП). Имеются два альтернативных пути образования иурипоиых нуклеотидов. неодинаково представленные п ра:ин.гх тканях млекопитающих: биосинтез нурииоа на простых предшественников (о-фосфорибозшглпрофосфата, глицина, глутамата и аспартата) и «за и ясной» путь — ресинтез из преденнтезированных осноиаиий путем переноса
Лбортиипглм ]Юдупликация
t
6 гиогуапип -*“^Тяо ГМФ-*^ТнО-ГДФ-*-8->- Гно-дГДФ-^ Гно-дГТФ-*-ДНК
Рис. ОТ. Схема взаимопревращений и ингибиторных эффектов антагонистов пуриновых нуклеотидов
Топкие стреле» — изанмипрепращенш! природшлх метаболитов, прерывистые — антнме.таболя-тов. Жирные стрелки — ингибиторные аффекты и включение анткиетаболитои и куклепиипыи кислоты
1 — мтоксднтнн-гуанпнфоофорпбозилтрансфириза, 3 фосформвоэнлттпрпфпсфят-лмпдо*
трлпсфераэа, т — фосфоркбозилформплглицыпамидин-синтетаза, t — пнпяпнмонофпсфатдехидрсу-гента, Л — гуанояинмонофосфат-оиитигаза, в адсиилооукцинят-синтетаая. 7 — адеиплосук-кинат-лиаза. я — рибпнуклсозиддифосфатрсдуюгава
на них фосфорибозильпого остатка от Г>-фосфорибо8Ш1-1-пирофосфата. Перенос этот осуществляют ферменты запасного пути: адепинфосфорибоаил-•грансфераза п гипокоантин-гуанинфосфорпбозилтраисфораза, специфичные по отношению к 6-амипо- п 6-оксииуринам соответственно (Murray, 1971). Поскольку 6МГ1 является аналогом (5-оксипурпна — гипоксаитлна, он конкурирует с последним за гипоксантпн-гуапппфосфорибоуи.итрансфе-разу и легко прекращаете» in vivo в соответствующий нуклеотид. Биологически активны только нуклеотиды тиоирои:тодных пурина (Murray et al.. 1070), поэтому кинетические и структурные особенности гипоксаи-ти и-гуанинфосфорибозилтрапсферазы имеют принципиальное значение для превращения аналогов пуриновых оснований л активные формы антиметаболитов, а также селективного их действия па определенные типы клеток. Так, хорошо известно, что перекрестная устойчивость ряда опухолей к СМИ, тиогуаппну и 8-азагуанину обычно связана с потерей активности гипоксаптии-гуанинфосфорибозилтрансферазтл (Roaman, Williams. 1973).
Образующаяся при фосфорпбозилировапии меркаптопурина тпоинози-новая кислота является слабым ингибитором гипоксаптпп-гуапипфосфо-
рибозилтрансферазы, т. е. своего собственного синтеза (Murray, 1971). Поэтому в клетках накапливаются значительные количества тиоинозииа-та, намного превосходящие концентрации естественных пурнповых нуклеотидов — аллостсрическпх ингибиторов ключевого фермента синтеза пуринов de novo — фосфорибозиламидотрансферазы (Тау ot al., 1969). В результате нуклеотиды 6-меркаптопурпиа, равно как и /футе фосфо-рибозилыгыо производные структурных аналогов адепина и гуанина, выступают как псевдоаллостерические ингибиторы фосфорибозиламидотранс-феразы (McCollister et al.. 1964; Murray, 1971).
Тиоинозиноваи кислота тормозит активность также ряда других ферментов превращения нуринов: дегидрогеназы ипозиновой кислоты
(Elion, 1967), адепилосукцинатснптетазы (Hampton. 1962) и, после окисления до тиоксантпловой кислоты,— ГМФ-сиптетазы (McCollister el al.,
1964). Сопряженное выключение активности этих ферментов и в первую очередь фосфорибозил амидотрансферазы приводит к координированному снижению образования адениловых и гуаииловых нуклеотидов -(Scholar et al., 1972) и включении их в различные фракции РНК (Т.е Page,
1963).
Б последние годы внимание биохимиков, фармакологов и кдпннци-стов привлекает метильпое производное моркаптопурипа. 6-метилмеркап-топуринрибопуклеозид-!7-фосфат образуется в тканях животных и человека при участии S-аденозилметионина (Bennet, Allan, 1971; Zimmerman el al.. 1974) и фосфорилируется адени.таткипазой до ди- и трифосфатов (Но et al., 1968). Показано, что О-метплмеркантопуриннуклеотид намного более сильный ингибитор фосфорибозиламидотрансферазы, чем исходное соединение (Shautz et al., 1972).
Однако основной механизм реализации повреждающих эффектов тно-нуринов зависит, по-видимому, от включения аптиметаболитов в РНК и ДНК клетки. Главный путь включения меркаитопурина в ДИК проходит через окисление тиоинозиновоп кислоты до тиоксантиловой и образованно тногуанплата, который в отличие от тиоинозиповон кислоты восстанавливается до дезоксприботида. В быстрорастущих тканях дезокептио-гуанозин, подобно экзогенному ($-2 '-дез о к с и т и огу а нозипу (Вапапсо, Humphrey, 1971), эффективно замещает гуанин ДНК (Tidd. Paterson,
