Внешняя среда и развивающийся организм - Баранов В.С.
Скачать (прямая ссылка):
гопа (Dagg, 1967; Degenhardt, 1969). Следовательно, данный антагонист значительно усиливает экспрессию мутантного гена.
Механизм тератогенного действия 5-фто размещенных пиримидинов па эмбриогенез млекопитающих ие выяснен. Существенная информация на эту тему получена в опытах с применением радиоактивных изотопов. Показано, в частности, что линии мышей, различающиеся но тератогенной реакции на Г>-фторурацил, различаются и но способности включать этот тератоген. Вместе с тем прямой корреляции между интенсивностью включения препарата эмбриональными тканями и ого тератогенной активностью по установлено (Dagg et- al., 1966). Биохимический анализ показал непосредственное включение к(>5-фторурацила как в РНК, так и ДЕК 11-дневных крысиных эмбрионов (Schumacher et. al., 1969), причем максимумы накопления метки наблюдаются уже через 1 ч после введении. В дальнейшем его концентрация прогрессивно снижается. При увеличении дозы радиоактивного антагониста его концентрация пропорционально возрастает в материнских тканях (печени, селезенке), тогда как в плаценте и в самом эмбрионе, достигнув максимума, она продолжает сохраняться па том же уровне, т. е. имеет место эффект насыщения (Ohmori, 1971).
Существенное значение в механизме иатогепного действия фторзаме-щегпшх пиримидинов па зародышей млекопитающих имеет состояние материнского организма и проницаемость плаценты. Так. значительное усиление тератогенной активности 5-фторурапила у крыс может быть достигнуто предварительным введением четыреххлористого углерода, или одновременной дачей естественных нуклеозндов (тнмидин, уридин). Предполагается, что в первом случае нарушается детоксикация и пыве-депие анти метаболита из организма самки, тогда как во втором, т. е. при введении естественных метаболитов, создаются благоприятпые условия для поступления тератогепа в ткани зародыша через плацентарный барьер (Ghaude, Murphy. 1968; Wilson et al., 1969; Forsl.lioefol,
1972).
Лмипоптерин, и хло радии, Другой группой соединении, которые прерывают образование дТМФ, являются различные ингибиторы фолатного цикла. Принято считать, что основные молекулярные механизмы их действия евинаны с торможением тимидилатсиптетазиой реакции вследствие дефицита по NJ- и 1\Т1Э-метшгентетра гидрофолату, наступающего из-за выключения активности ключевого фермента фолатного цикла — дигпдрофо-латредуктазт.т (ДГФР) (Blakley, 1969; Kriedkin, 1970). Амиио-герип — одно из немногих соединений, для которых показано тератогенное действие у человека (Mellzer, 1956). Тератогенное и эмбриотоксическоо действие двух основных классов ингибиторов ДГФР - аминонтерина и х.т ори д и н а1 (2.4-диамино-5-пара хлорфенил-0-эти,1 11 и римидпна) 11 о дробно
изучено в отделе эмбриологии Института экспериментальной медицины АМН СССР. В опытах in vivo на крысах было показано, что на доим-илантациопных стадиях амппоптерин но оказывает патогенного действия на дробящиеся яйца и не препятствует их имплантации. Па более поздних сроках, одпако, аминоптерип высокотоксичеп для зародышей крыс, причем наибольшую чувствительность обнаруживают зародыши 7- и
1 В зарубежной л и тератур о эю соодпмение пзвсстпо под ннЗнанием «ппрпм«тя*пш»> и <?дараприм«.
Таблица II. Различные аномалии у эмбрионов крыс 19 го о и я развития пчеле однократного действии амиаопгерипа 6 дозе 0,1 мг(п» на 6-й день беременности (Прспи-раты П. С. Баранова)
Л. Экзулцрфалня, анпфтольмпя. зпггп.я pylfa. Б. Окгродшттлин, синракпыигт, аветерпшш. И. МшфоЦ^фалпя, г.нофти.н.мия, аур-'ппя ритопой полости и яиыкя, редукция челюстей
10-го дней. Как показал гистологический анализ, ней осредст пенной причиной гибели таких эмбрионов было избирательное нарушение развития актоллацентарпога конуса, что нрепитстповало формированию дефинитивной хориоаллантоидной плаценты. Тератогенный эффект ампио-птерииа проявляется только при воздействии на 6-й день беременности. Характерно, что при этом возникают самые разные аномалии (табл. 11), в том числе апофтальмня, поеращепие передней брюшной степки с эвеи-терацней впутренгшх органов, мозговые грыжи, заячья губа, редукции верхней и нижней челюсти, рас ще липа твердого нёба (волчья пасть) и аномалии конечностей (Баранов, 196Г>, 1966). Причины резистентности дробящихся зародышей крыс- к амппоптерину удалось выяснить в опытах in vit.ro (Дыбли и др.. 1977). 13 «тих условиях дробление л формирование бластоцисты сильно нарушалось под влиянием амяноптерина. Следовательно, устойчивость к ампиоптерину ранних зародышей крыс в материнском организме объясняется пе особенностями биосинтеза тимидп-латов it Д.НК, а всецело зависит от барьерной функции яйцевода по отношению к атому антиметаболиту.
Сильным тератогеном оказался другой аптиметабодит фолиевой кислоты — хлориди и. В отделе эмбриологии И ЭМ АМН СССР детально изучены механизмы тератогенного и эмбриотокснческого действия хлори-дина и некоторых его аиалогов па оргаппзменном. клеточном и молекулярном уровнях. С полным основанием этот препарат можно отнести к числу наиболее досконально исследованных терптогеноп. Установлено, что наибольшую чувствительность к хлоридину обнаружив;!ют зародыши 1-го дня развития, т. е. находящиеся еще на стадии пронуклеусов. Воздействие на этом сроке ведет к резкому торможению темпов дробления,
