Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Биология -> Баранов В.С. -> "Внешняя среда и развивающийся организм " -> 176

Внешняя среда и развивающийся организм - Баранов В.С.

Баранов В.С., Божкова В.П., Граевский Э.Я., Гулидов М.В. Внешняя среда и развивающийся организм — М.: Наука , 1977. — 385 c.
Скачать (прямая ссылка): vneshnyayasredairazvorganizm1977.djvu
Предыдущая << 1 .. 170 171 172 173 174 175 < 176 > 177 178 179 180 181 182 .. 226 >> Следующая

Аиасерин и дозе 2—3 мг/кг вызывает уродства скелета п аномалии развития твердого пеба у эмбрионов крыс при однократпом введении аптиметаболита на 9—13-й день беременности (Murphy, 1960). При введении с 14-го по 19-й день у эмбрионов 21-го дня уродств не обнаружено. Введение о '1-го до 8-го дня также не приводит к появлению уродств (Tiersch, 1957b). Действие азасерипа исследовано с 1-го дня по 19-й День беременности. Наиболее чувствительными у крыс оказались эмбрионы 11—13-го дни.
ДОН более сильный тератогеи, чем азасерип, что находится в соответствии с ингибиторными аффектами этих соединений на ФГАР-амидо* трансферазу. У эмбрионов крыс Мерфи выбывала расщелину нёба и губы при летальной для а морионов дозе 0,5 мг/кг (Morphy, i960). У мышеи наиболее чувствительными к повреждающему действию этого аналога глутамина оказались зародыши 10—18-го дня (Green, Kochhar, 1975). Одновременное с ДОН введение Г/-фосфорпбозил-5 аминоимпдазол-4-кар-боксилата (АЙК), общего предшественника пуриновых нуклеотидов (рис. 57), существенно уменьшает число резорбций, тогда как 1-глутамин и D-глюкозамип оказались в топ же системе не эффективными (Green. Kochhar, 197Г>). С другой стороны, при анализе развития зачатков копеч-ностп эмбрионов мышп in vitro найдено, что ДОТТ прерывает реакции.1 трансам и нировапия при биосинтезе глюкозам и н-В-фосфата и тормозит включение ИС-серина, “С-ацетата и неорганической серы SB3 к ирото-гл нканы хрящевых закладок. В этой системе глутамин и D-глюкозамин предотвращают ингибиторные аффекты ДОН (Green. Kochhar, 1975). Таким образом, в разных зачатках и, вероятно, па разных стадпях развития аналоги глутамина могут поражать различные реакции трап сами ни-рования. протекающие с участием глутамина. Однако in vivo, вероятней всего, па сроках максимальной чувствительности повреждающее действие
ДОН связало с преимущественным торможением биосинтеза пуринов, так как АИК, л также аденин и гуапнн (Thiersch, 19Г»7Ь; Murphy, i960) существенно снижают эмбрпотоксическое и и известной мере тератогенное действие ДОН (A#delol.l,e, Kochhar, 1972; Green. Kochhar,1975).
VIII.2. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА И ОБМЕНА ПИРИМИДИИОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ
Среди этой группы соединений в экспериментальной тератологии наиболее исследиваны: 1) синтетические соединения, прерымающие синтез пиримидиновых нуклеотидов do novo; 2) ингибиторы восстановлении рибо-тидов в соотиетстлушщие дезоксирибопуклеотиды; 3) фторированные произподпые пиримидина, тормозящие образование тимндинмоиофосфата путем песетавинительного метилирования дУМФ; 4) галоидпроизводимо пиримидина, включающиеся в ДНК и 5) ингибиторы ДИК-иолимсразы. Все эти соедипепня пашли широкое распространение как в клинической практике» так- и н специальных экспериментальных исследованиях, так что молекулярные механизмы их действия довольно хорошо изучены.
Имеются два основных пути синтеза пиримидиновых нуклеотидов (рис. 58): 1) синтез уридпловой кислоты de novo из простых предшест-
Дмгндрооротовая З-аалоротовяя Ошибки
кислота кнелита
трансляции
о роговая—2— f 1>МФ о-алаЦМФ ^ааПТФ,
к и слоги
N-карннмоил 1 - ar.naprai
-аааУМФ
УМФ-*------ ^ удф-^утф- *->нк
5 -фосфорпбояил—«с—фуДф ---------з~ фу ТФ*
1-ппрефисфаг ч
Охсп-
N.
мочапнн* / \ Аномальный
/ ФУзР ирилиссивг
Карбамои л- / V f
Г
фог-фнт
к
ФЦУдР
!
Лзясерин Хлиридин
Ошибки
rpaiiCKpuuu:i;:
Ацетил- араЦ ариЦТФ
гдютакнт Т
Синтез ДНК и аборт mi иал редуилнкаппя
Рис. .7л. Схема взаимопревращений и ингибиторных эффектов антагонистов пиримидиновых нуклеотидов
1 — карбамоплфпсфат-синтетаиа, х — орогидии-5'-фосфат-тт[»офосфориляза, з — прогиритУ-фос-фатдекарбонсилаза, 4 — рпбонуклйоэнддифоифагредуктази. 5 — тпмидплатокнтетаяа. в — дезок-ситимшготдеаашшаза. Остальные обозначения см. uu рис. а7.
конников — аснартата, ЛТФ и карбамоил.фосфата и 2) реакции реутилизации преденлтезированных основании путем пероноса на них фосфорибо-зильного остатка от фосфорибозп.тнирофосфата (ФРПФ). Очевидно, что ферменты этого метаболического цикла ответственны также за превращение синтетических аналогов пиримидиновых оснований в их метаболически активную форму.
VIII.2.1. Ингибиторы синтеза пиримидиновых нуклеотидов
Азаеерип и ДОН. Начальной реакцией синтеза оротовой кислоты является образованно карбамоилфосфата. В тканях млекопитающих найдены две формы карбамоилфосфатсинтетавы: аммоиийзавиенмая карбамоилфосфат-еннтетаза I и глутам и независимая карбамоилфосфатсинтетаза II (Hager, Jones, 1907). Карбамоилфосфатсинтетаза II является лимитирующим ферментом цепи синтеза ниримндинов (Kerson, Appel, 1968). Наибольшая активность его обнаружена в быстрорастущих перевиваемых опухолях (Yip, Knox, 1970) и эмбриональных тканях (Hager. .Tones, 1907). Хотя основные свойства ферментов из эмбриональной печепп крысы, карцппо-саркомы Уокера и карциномы Эрлиха совпадают, сродство к глутамин у эмбрионального фермента значительно ниже, что может определить повыше нпую чувствительность эмбрпональпых тканей к аналогам глутамина — ДОН н азасерипу — при равных концентрациях эндогенного глутамина г. опухолях и эмбрионах. Однако, как мы уже указывали ранее, реальный вклад торможения карбамоилфосфатсинтетазы в реализацию тератогенных эффектов ДОИ и азасерпна пепзвестен.
Предыдущая << 1 .. 170 171 172 173 174 175 < 176 > 177 178 179 180 181 182 .. 226 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed