Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Биология -> Баранов В.С. -> "Внешняя среда и развивающийся организм " -> 174

Внешняя среда и развивающийся организм - Баранов В.С.

Баранов В.С., Божкова В.П., Граевский Э.Я., Гулидов М.В. Внешняя среда и развивающийся организм — М.: Наука , 1977. — 385 c.
Скачать (прямая ссылка): vneshnyayasredairazvorganizm1977.djvu
Предыдущая << 1 .. 168 169 170 171 172 173 < 174 > 175 176 177 178 179 180 .. 226 >> Следующая

Избирательное нарушение развития производных мезодермы и и пер-вую очереди аллантондалыгой мезенхимы является основной причиной гибели зародышей при воздействии (ШП на 8-й лень беременности. Важные с и едении с» .механизме патогенною действия 6М11 им зародышей крыс получены в опытах с применеиием радиоактивных предшественников природных пуринов: “С-глюкозы, "С-глиципа и 52Р. Показано, что под влиянием 6М11 резко тормозится включение предшественников в нуклеиновые кислоты эмбриональных клеток и плаценты крыс па 12-й день беременности (Mewes et al.. 1071; Bragonier et al., 1968). Эти данные, по-видимому, следует расценивать как свидетельствующие о наличии двух путей синтеза пуринов у крысиных зародышей дайной стадии развитии.
Тератогенное действие 6МП изучено также на мышах и на кроликах.
У мышей в период активного органогенеза (8—10-й день) 0ЛТП вызыва-ет увеличение эмбриональной гибели до 2П—36%, аномалии развития у
3,7—4,2% эмбрионов (Diricock et al., 195(5). У кроликов 6MJ1 в течение периода дробления не вызывает аномалии развития, однако приводит к дегенеративным изменениям клеток эмбрионального диска (Adams el al., 1961). Однократное и многократное введение небольшой дозы 6ЛТП (1 мг/кг) на 6—9-й день беременности оказывает выраженный тератогенный эффект. У значительного числа зародышей кроликов (до 80%) в этих опытах выиплены различные пороки развития нервной системы, характер которых зависел от дозы препарата и срока воздействия (ТпсЬ-шапп Duplessis, Mercier-Parot, 1966а). ITa 10—14-й дспь эмбриотокенче-ское действие 6Л1Г1 у кроликов выражено слабее, чем на 6—9-й день, но у 55% плодов отмечаются разнообразные пороки развития конечностей (мнкромелия, искри влеиие лап, эктро дактили я) (Tuohnmin-Uijple.ssis, Mercfer-Parol., 1966J)).
в-гиогуапин (вТГ). Первые этапы метаболических превращении этого аналога гуанина тождественны с анаболизмом меркаптопурина и требуют участия одних и тех же ферментов. Биологически активны только рипоиуклеоти.чы тногуапина (Murray et al., 1970). Устойчивость к этому анти.метаболиту, как мьт уже отмечали, приобретается одновременно с. резистентностью к 6-меркаптопурипу и 8-аза гуанину, как прапило, за счет утраты или глубокого снижения активности гиноксаитип-гуанипфос-форибозилтраисферазы (Rossman, Williams* 1973). Тиогуанипрнбонуклео-
тил ингибирует фосфорибозиламидотрансферазу (Murray, 1971), а образующееся in vivo его метил ьное производное — нуклеотид 6 метплтногуа-нина (Allan. Bennet, 1971), более сильный ингибитор этого фермента, чем тиогуанилат (Bonnet, Allan, 1971). Таким образом, 6ТГ, так же как мер-каитопурин, прерывает образование пуриновых нуклеотидов de novo. Торможение включения формиата и глицина в свободные нуклеотиды и РНК, происходящее при действии ОТ Г. показано на ряде систем (Brown eL al., 1963).
Подобно меркаптопуряну, 6ТГ включается в PI1K и ДНК (Le Page, •1903). При атом интенсивность включения 6ТГ в ДНК значительно выше, чем 6МП. Это естественно, так как путь внедрения меркалтолу-ртта в ДНК лежит через образование тиодезоксигуаниловой кислоты (рис. 57). Возможно даже, что эффективность мвркаптопурина в химиотерапии рака и торможении роста экспериментальных опухолей обусловлены преимущественно его превращением в тиогуанилат н включением восстановленной тиогуаниловой кислоты в ДНК (Scanncl, Hitchings,
1966).
В последние годы установлено, что замена гуанина в 458-предшест-веннике рибосомальных РНК (рРНК) па тиогуанин в клетках гепатомы Новикова блокирует процессинг рРНК на этапе образования 32S- н зрелых 28S- п 18S-PHK рибосом (Weiss, Pitot, 1974), подобно тому, как это происходит при включении в рРНК аналогов пиримидиновых нуклеотидов (Wilkinson, Pilot. 1973). По-видимому, значение этого пути в реализации повреждающих эффектов нуриитиорибонуклеотидои особенно вы-ражепо для эмбриональных тканей с высокой скоростью синтеза рРНК.
По тератогенному и эмбриотоксическому эффектам па зародышей млекопитающих ОТ Г во .многом сходеп с 6 МП, по токсичность первого выше. Уже в дозе 10 мг/кг на 7—8-й день беременности у крыс 6ТГ вызывает гибель всех имплантировавшихся зародышей (Thiersch. 1957а), а па
12-й день в лозе 25 мг/кг индуцирует аномалии у всех выживших эмбрионов (Murphy, 1960). Патологические изменения костей конечностей и тазовой области выражены значительно резче, чем при действии 6МП (Murphy, i960). Как и ОМП. тиогуанин не вызывает существенного увеличения нредимплаитационной гибели, однако оказывается токсичным для зародышей постимплаптаиионных стадий развития (Вишняков, 1974). Эмбрнотокеический эффект ОТТ обнаруживается с 4-го дня но 14-й день беременности, причем наибольшую чувствительность к нему имеют зародыши 8-го для (стадия ранней нейрулы). Тормозящий эффект ВТ Г на рост эмбрионов крыс, выражен особенно резко на 11-й день и прослеживается до 15-го дня развития.
Тиогуанин значительно превосходит ОМП и по тератогенному действию. Доза 30 мг/кг па 13 -15-й день приводит к тяжелым уродствам у всех плодов, причем наряду с аномалиями, типичными и для 0M1I, неродко встречаются уродства, характерные только для тиогуанина: эктро-дактилия, гипоплазии легких, амелиц и алактилия (табл. 1).
Предыдущая << 1 .. 168 169 170 171 172 173 < 174 > 175 176 177 178 179 180 .. 226 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed