Проблемы и перспективы молекулярной генетики. Том 1 - Свердлов Е.Д.
ISBN 5-02-002753-7
Скачать (прямая ссылка):
ПЦР - полимеразная цепная реакция.
EST - экспрессирующиеся последовательности-мишени.
ORF - открытая рамка считывания.
ОФ - окислительное фосфорилирование.
147
ВВЕДЕНИЕ
Более двадцати лет назад (в 1981 г.) в Центре по контролю за болезнями в Атланте (штат Джорджия, США) были получены сведения о заболевании молодых мужчин-гомосексуалистов необычной формой пневмонии, вызываемой условно-патогенными простейшими - Pneumocystis carinii. Хотя клиническая картина указывала на известный уже к тому времени синдром иммунодефицита, причина и пути заболевания оставались неясными. Медики сразу же поняли, что они столкнулись с каким-то новым заболеванием, в основе патогенеза которого лежит подавление иммунитета. Это заболевание в 1982 г. получило название Acquired Immunodeficincy Syndrome (AIDS), в русском переводе - синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Различные факты давали весомые основания для предположения, что СПИД имеет инфекционную природу, причем его возбудитель должен специфически разрушать Т-лимфоциты, отвечающие за клеточный иммунитет. В 1983 г. две группы исследователей под руководством профессора Р. Г алло и профессора JI. Монтанье выделили возбудитель СПИДа, которым оказался новый ретро-вирус. С 1986 г. по решению подкомитета Международного комитета по таксономии вирусов он получил название вируса иммунодефицита человека (Human Immunodefficiency Virus, HIV, в русской транскрипции ВИЧ). В настоящее время ясно, что существуют по крайней мере три родственных типа возбудителя иммунодефицита человека: HIV-1, HIV-2 и HTLV-4. Из них наиболее распространен HIV-1, более известный в литературе просто как HIV.
Впоследствии у обезьян также был обнаружен вирус иммунодефицита, получивший название Simian Immunodeficiency Virus (SIV). Этот вирус по своей структуре напоминал вирус человека HIV-2.
Таким образом, было установлено, что различные типы HIV и SIV являются этиологическими агентами синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа) у человека и обезьян, соответственно.
СПИД был назван чумой XX века. Только в 2000 г. от СПИДа в мире умерли три миллиона человек (за все время - 21,8 млн). В настоящее время 35 млн человек на земле инфицированы HIV. В России на 1 ноября 2001 г. число официально зарегистрированных инфицированных составило около 150 000 человек, а оценочные цифры реально инфицированных достигли 600-700 тыс. По прогнозу, в 2005 г. в России число инфицированных HIV достигнет 1 млн.
Главным клиническим показателем СПИДа является резкое уменьшение Т-лимфоцитов, относящихся к классу CD4+, в крови инфицированных организмов. Иммунный дефицит, возникающий в результате инфицирования HIV/SIV, сопровождается, как правило, развитием ряда сопутствующих патологий: нейропатией, энтеропатией, нефропатией, миопатией, нарушением гематопоэза, опухолеобразованием. На рис. 47 приведены различные типы злокачественных заболеваний, наиболее часто возникающих у HIV-инфицированных пациентов. Их частота у HIV-носителей возрастает в десятки и тысячи раз.
Однако до сих пор детальные молекулярные механизмы возникновения этих и других патологий остаются неизвестными.
Сразу же после обнаружения HIV и SIV были начаты исследования функциональных свойств вирусных генов и кодируемых ими продуктов,
148
Системные неходжкинские лимфомы
(в 200 раз)
Рак шейки матки
(в 10 раз)
©
Саркома Калоши
(в 75 ООО раз)
Первичные лимфомы центральной нервной системы
(в 4000 раз)
Рис. 47. HIV-ассоциированные неоплазии
В скобках указано, во сколько раз чаще развеваются соответствующие злокачественные заболевания у HIV-инфицированных пациентов по сравнению с популяцией неинфицированных людей
а также молекулярных механизмов взаимодействия между этими вирусами и клетками. Особое внимание было уделено влиянию вирусов иммунодефицита и отдельных их генов на клеточный метаболизм и зависимость репликации вирусов от молекулярных систем клеток-хозяев (см. обзор: Свердлов, Тарантул, 1992).
Исследование функции отдельных вирусных генов можно назвать этапом функциональной анатомией генома вируса. На этом этапе широко использовались и используются различные клеточные модели (системы in vitro), а также трансгенные животные и искусственно инфицированные рекомбинантными SIV обезьяны (системы in vivo). Большое внимание в этих исследованиях было обращено на изучение роли как структурных, так и регуляторных генов HIV/SIV. Последние участвуют не только в регуляции экспрессии и репликации вирусного генома, но оказывают также существенное влияние на метаболизм хозяйских клеток.
Следующим должен стать этап синтеза, т.е. исследования функций целого вирусного генома в координированном взаимодействии отдельных его генов между собой и с геномом клетки-хозяина.
Лаборатория молекулярной генетики ретровирусов и СПИДа (ЛМГРС) присоединилась к этим исследованиям сразу после своего создания в 1990 г. Главная задача, решаемая в ЛМГРС, заключалась в изучении молекулярных механизмов взаимодействия вируса и продуктов его отдельных регуляторных генов с клетками, а также в исследовании их роли в различных патологиях, наблюдаемых при СПИДе. Основные усилия были направлены на изучение молекулярных механизмов лимфомогенеза, ассоциированного с HIV/SIV. Параллельно осуществлялся поиск в геноме человека элементов, которые сходны по своей структуре с регуляторными генами HTV-1.
