Проблемы и перспективы молекулярной генетики. Том 1 - Свердлов Е.Д.
ISBN 5-02-002753-7
Скачать (прямая ссылка):
Лимфоциты 18,2+1,2 30,70±0,20 < 0,001
Кровь
Эритроциты 99,16±0,18 99,150+0,35 -
Нейтрофилы 0,075±0,012 0,125±0,025 -
Ретикулоциты 0,625±0,17 0,500±0,20 -
Моноциты 0.075±0.025 0,001±0,0005 <0,05
Лимфоциты 0,0625±0,015 0,250+0,05 <0,001
механизмов HIV-индуцируемого патогенеза, показало, что ряд известных патологий может вызываться продуктами отдельных регуляторных вирусных генов, а не действием вируса как целого патогена.
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ HIV/SIV-АССОЦИИРОВАННОГО лимфомогенеза
Вирусно-генетическая теория возникновения опухолей была предложена еще в 40-х годах советским ученым Л.И. Зильбером. За прошедшие годы стало понятным, что, хотя причины рака далеко не всегда связаны с вирусами, однако в ряде случаев вирусы действительно могут вызывать злокачественные образования. В этом принимают участие различные ДНК- и PHK-содержащие вирусы. Хорошо известно, например, что Т-лимфотропный вирус человека (HTLV) индуцирует Т-клеточный лейкоз у взрослых, существует тесная ассоциация вирусов папилломы человека (HPV) и карциномы шейки матки и рака гортани, вирусы гепатита В (HBV) и С (HCV) способствуют развитию карциномы печени, вирус гепатита С ассоциирован кроме того с неходжкинскими лимфомами (NHL), вирус Эпштейна-Барр (EBV) способен вызывать лимфому Бёркитта (LB), рак носоглотки и желудка, а герпесвирус (HSV) тесно ассоциирован с саркомой Капоши (KSHV). Показано также, что вирус иммунодефицита человека (HIV) и вирус иммунодефицита обезьян (SIV) способствуют развитию таких злокачественных перерождений, как В-клеточные лимфомы и саркома Капоши. Так, в США от 8 до 27% всех лимфом возникает как последствие инфицирования HIV. По данным Всемирной организации здоровья Европейского региона (21 страна), лимфомы развивались у 3% пациентов, инфицированных HIV. Согласно другим дан-
158
ным, лимфомы характерны для 3,5-12% HIV-носителей (Cote et al., 1997). У обезьян в норме лимфомы не встречаются, но до 40% искусственно инфицированных SIV животных оказываются поражеными этим заболеванием.
За последние два десятилетия произошел значительный прогресс в изучении механизмов вирусного онкогенеза. К ключевым моментам можно отнести открытие мутационного эффекта, оказываемого вирусами и их онкогенами на геном млекопитающих, сделанное Н.И. Шапиро и его коллегами (Gorbunova et al., 1982: Baron et al.. 1992), выявление инсерционного мутагенеза, вызываемого внедрением вирусов в геном (Varmus, 1982; Green, Wyke, 1988), обнаружение влияния, оказываемого продуктами различных вирусных генов на экспрессию клеточных генов (Steulund, Botchan, 1990; Husain et al., 1996) и многое др.
За миллионы лет сосуществования вирусов и их хозяев (человека) вирусы выработали различные стратегии, с помощью которых они избегают иммунного контроля и осуществляют свое трансформирующее действие на клетки. Так, многие вирусы ингибируют образование в клетках цитокинов и хемокинов, они часто влияют на апоптоз клеток и этим пролонгируют или сокращают их выживание (Herbein et al., 1998; Liu et al., 1998; Derfuss et al., 1998; Alcami, Kosinowski, 2000). В частности, показано, что HIV индуцирует апоптоз в CD+T-лимфоцитах (Herbein et al., 1998), вирус MDV оказывает ан-тиапоптотическое действие на Т-лимфоциты (Liu et al., 1998), препятствует апоптозу и вирус HVS (Derfuss et al., 1998). С другой стороны, HVS в результате конвергентной эволюции приобрел белок, имеющий сходство с анти-апоптотическими клеточными белками семейства Bcl-2 (Herbein et al., 1998). Вирус HBV использует для предотвращения апоптоза свой продукт НЬх, который воздействует в клетке на сигнальную систему МАРК (Liu et al., 1998). Становится все более очевидным, что влияние вирусов на экспрессию клеточных генов и на клеточный метаболизм (в частности на апоптоз клеток) тесно взаимосвязано с вирус-ассоциированным канцерогенезом.
Как при вирусном, так и при невирусном онкогенезе генетические повреждения, обнаруживаемые в раковых клетках, можно разделить на два основных вида: доминантные, которые связаны в основном с протоонкогенами, и рецессивные, затрагивающие главным образом различные антионкогены (называемые также рецессивными онкогенами). Как правило, доминантные мутации обусловлены “приобретением функции” (gain of function), а негативные - потерей функции (loss of function) (Haber, Fearon, 1998). Однако в настоящее время такая классификация во многом представляется условной, поскольку порой трудно разделить так называемые классические онкогены и антионкогены и другие клеточные гены, участвующие в процессе злокачественного перерождения клеток. В последние годы обнаружено множество различных мутаций в генах, ассоциируемых с злокачественным перерождением клеток, выявлены многочисленные хромосомные аббера-ции, происходящие при канцерогенезе и приводящие к появлению новых “слитых” генов, к активации или инактивации имеющихся. В литературе описано свыше 27 000 неоплазий с определенными хромосомными аберрациями (Mitelman et al., 1997).
Новый важный момент в изучении молекулярных механизмов канцерогенеза заключается в понимании того, что этот патологический процесс является многоэтапным, каскадным процессом, вовлекающим множество раз-
