Проблемы и перспективы молекулярной генетики. Том 1 - Свердлов Е.Д.
ISBN 5-02-002753-7
Скачать (прямая ссылка):
159
Таблица. 3. Вирусные гены, индуцирующие онкогенез у трансгенных мышей (из: Тарантул и др., 1999а, с добавлениями)
Вирус и трансген/промотор Злокачественное перерождение
SV40 T-ug/ингиЬин Опухоль гонад
SV40 T-ag/эластаза Опухоль панкреатической железы
SV40 T-ag/энтитромбин Гепатоцеллюларная карцинома
FLV env/env Эритролейкемия
JVC T-ag/T-ag Опухоль нейронального креста
EBV EBNA-1/иммуноглобулин В-клеточная лимфома
HVS Tip/металлотионеин Т-клеточная лимфома
HBV НЬх/металлотионеин Гепатоцеллюларная карцинома
HCV core/HBV Гепатоцеллюларная карцинома
HSV16E7/KepaTHH 14 Эпителиальная карцинома
Py V T 4g/C3 Инвазийная карцинома
HTLV-I pX/H-2Kd Карцинома молочной железы
HTLV-I to/иммуноглобулин Лимфома
HIV-1 tat/LTR Саркома Капоши
v-I [а-гал/эмбриональный глобин Эпидермальная папиллома
v-Ha-rai/калыщтонин Тироидная карцинома
Сокращения. SV40 - вирус обезьяны 40, HIV — вирус иммунодефицита человека, PyV - вирус
палиомы, FLV — вирус лейкемии кошки, EBV — вирус Эпштейна—Барр, HBV—вирус гепатита В, HSV —
простой вирус герпеса, HVS - герпесвирус saimiri, HTLV - T-лимфотропный вирус человека, T-ag -
Т-антиген.
личных генов (Hunter, 1997). При этом, однако, не всегда понятно, что служит основным сигналом, запускающим данный каскад, зачастую остается неясной цепь последующих изменений и сопровождающих их событий. Большой трудностью является определение того, что является причиной, а что следствием злокачественной трансформации клетки.
Для выяснения молекулярных механизмов онкогенеза в последние годы стали широко использовать такие новые подходы, как трансгеноз в сочетании с таргетингом, вычитающую гибридизацию, дифференциальный дисплей, сравнительную геномную гибридизацию, гибридизацию с микрочипами и др. Новые подходы существенно расширили наши представления о механизмах злокачественного перерождения клетки, хотя и не позволили окончательно решить данную проблему. Была получена обширная новая информация о генах, экспрессия которых в раковых клетках сильно увеличивается или уменьшается (Copie-Bergman et al., 1999; Alizadeh et al., 2000; Wellmann et al., 2000). Анализ таких генов позволил обнаружить новые онкогены и антионкогены, показать участие известных и неизвестных ранее генов в канцерогенезе. При этом выяснилось, что при злокачественной трансформации резко изменяется экспрессия не только ядерных, но и митохондриальных генов.
При изучении механизмов опухолеобразования под действием вирусов с успехом используют в качестве модели трансгенные организмы В табл. 3 приведены данные, полученные при изучении роли в онкогенезе разных вирусных генов с помощью трансгеноза. В результате этих исследований были выявлены различные гены ДНК- и РНК-содержащих вирусов, не все из которых являются типичными онкогенами, но которые способствуют развитию у трансгенных животных большого спектра неоплазий. Принципи-
160
ально важно, что вид злокачественного перерождения, индуцируемого единичным вирусным геном, чаще всего коррелирует с тем, который вызывает инфицирование организма соответствующим целым вирусом. Такая корреляция позволяет понять тонкие механизмы канцерогенного действия вирусов, указывая на природу продукта, обусловливающего процессы опухоле-образования.
Среди множества злокачественных заболеваний, связанных с вирусами, нами было обращено внимание на HIV-ассоциированный лимфомогенез. Согласно последним данным, неходжкинские лимфомы присутствуют у 4-12% HIV-носителей (Carbone, Gaidano, 2001). У пациентов, инфицированных HIV, возникают преимущественно В-клеточные лимфомы, которые относятся к трем основным морфологическим субтипам: центробластной (CL), иммунобластной (IL) и лимфоме Бёркитта (LB).
В частности, как уже указывалось выше, важным аргументом в пользу ассоциации HIV с развитием такого типа рака, как лимфома, послужили эксперименты на трансгенных мышах. В лимфоме Бёркитта часто наблюдается хромосомная транслокация, приводящая к дерегуляции протоонкогена с-тус в результате его соединения с энхансером одного их генов иммуноглобулинов. Моделирование этой патологии на трансгенных мышах было начато еще в 1991 г. Недавно было показано, что реконструированный трансген, содержащий мутантный ген с-тус и все элементы энхансера гена легкой цепи иммуноглобулина, вызывает у трансгенных мышей патологию, очень сходную с лимфомой Бёркитта у людей (Kovalchuk et al., 2000).
Исследование лимфомогенеза имеет длинную историю и в настоящее время обнаружено множество клеточных генов, которые участвуют в тех или иных процессах, ведущих к злокачественному перерождению лимфоидной ткани. В табл. 4 приведен список отдельных известных к настоящему времени генов, изменения в структуре и/или экспрессии которых взаимосвязаны с образование лимфом.
Лимфомогенез, как и другие формы канцерогенеза, является многоэтапным процессом. Одним из убедительных подтверждений этому являются эксперименты на двойных трансгенных мышах. Эти исследования показали наличие синергизма между большим числом генов. Некоторые из известных данных по кооперативному действию различных генов на процесс лимфомогенеза, полученные с использованием модели трансгенных животных, представлены в этом сборнике в статье Андреевой Л.Е. и Тарантула В.З.
