Проблема белка. Том 3: структурная организация белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001911-9
Скачать (прямая ссылка):
В работе [372] были сопоставлены структуры и конформационные возможности природного пентапептида БПП5 и ряда его синтетических аналогов с имеющимися экспериментальными данными об их биологической активности. Сопоставление позволило выявить низкоэнергетические конформационные состояния с формами основной цепи RRRBR и RBBLR, актуальные для проявления соответственно ингибирующего и потенцирующего эффектов пентапептида. Сделан вывод, что полифункциональ-ность БПП5 обусловлена наличием соответствующего числа предпочтительных по энергии конформаций и возможностью смещения равновесия между ними под влиянием внешних условий. В связи с этим становится важным прогнозирование синтетических аналогов, избирательно моделирующих низкоэнергетические конформации природного пептида.
Распределение конформаций брадикининпотенцирующего пептида БПП5 и его синтетических аналогов по энергии
Шейп
Форма
0-1
1-2
БПП5
[Рго4]-БПП5
[N-MeAla4]-Bnn5
Интервал энергии ?/оГ)|„, ккал/моль
2-3
3-4
4-5
>5
0-1
1-2
2-3
3-4
4-5
>5
0-1
1-2
2-3
3-4
4-5
>5
ееее BLBBR 12 8
RLRLR 8 -
eefe RLBLR 12 -
RLRBR 12 _
efee RLLBB 8 4
feee BLBBR 83 1 2 10 4 20 47
RBRLR 36 -
RRLBR 16 2 8 3 6
fefe RBBLR 2 7 11 6 10 47 -
RBRBR 2 6 32 _
RRLLR 5 -
ffee RRBBR 48 2 25 58
RRRLR 47 -
RBLBR 5 5
effe RLLLR 4 -
RRBLR 48 -
fffe RRRBR 2 8 11 41 ~
RBLLR 5 -
4
1 75
32 1 21
16
21
5 4
14
Замена остатка Ala4 в последовательности БПП5 на Val4 не влияет на химически активные группы, и поэтому различие в биологических свойствах БПП5 и [Val4]-Bnn5 может быть отнесено за счет стерического фактора. Конформационный анализ обеих молекул показал, что такая замена не улучшает ни одну из высокоэнергетических конформаций природного пептида. Все изменения в распределении по величинам энергии структурных вариантов [Val4]-Bnn5 по сравнению с БПП5 коснулись лишь представителей шейпов fefe vifffe, т.е. самых предпочтительных для исходного соединения состояний. Разрыв в энергии между лучшими конформациями RBBLR (fefe) и RRRBR (Jffe) возрос с 2,0 до 4,1 ккал/моль. Лучшая структура [Val4]-Enn5 с основной цепью RBBLR не только сохранила ориентацию боковых цепей -Lys2- и -Phe3 - и близость групп N+H3 и СОО", а следовательно, и все характерные для глобальной конформации природного пептида стабилизирующие контакты, но и приобрела ряд дополнительных выгодных взаимодействий боковой цепи Val с остатками Pro и пироглутаминовой кислоты. Структура этого же типа, но другой формы (RBRBR) (см. табл. IV.22) молекулы БПП5, обладающая невысокой энергией, имеет у [Val4]-Bnn5 значительно более высокую энергию вследствие наталкивания боковой цепи Val4 на остаток <Glu'. У структуры с формой RRRBR шейпа fffe появление Val делает необходимым переориентацию боковых цепей второго и третьего остатков, сопровождаемую изменениями на десятки градусов углов ср, у основной цепи. Поэтому можно ожидать у синтетического аналога [Уа14]-БПП5 заметное понижение ингибирующей активности по сравнению с природным пептидом БПП5. В то же время оба соединения не должны существенно отличаться по потенцирующей способности, поскольку при замене остатка в четвертом положении основная для этой функции структура RBBLR остается самой выгодной по энергии, а значения ее конформационных параметров меняются незначительно по сравнению со структурой природной молекулы; наибольшие отклонения (14°) от оптимальных значений претерпевают углы \|/3 и \|/4.
Если поставить задачу о выделении практически в чистом виде структуры с формой основной цепи RBBLR и сохранении из всего спектра активностей только потенцирующей способности пентапептида с пролонгацией его действия в организме, то, по-видимому, нельзя предложить ничего более простого и более эффективного, чем замену у остатка Ala4 атома Н при атоме N на метильную группу. Еще до детального конформационного анализа можно утверждать, что соединение [N-MeAla4]-БПП5 не будет обладать ингибирующей активностью, так как ответственная за эту активность форма молекулы RRRBR запрещена. Высокую энергию будут иметь и все другие структуры, у которых третий остаток находится в R-состоянии. В их число не входит ответственная за потенцирование структура RBBLR. Как видно из табл. IV.22, она, действительно, является единственно реальной. В пределах нескольких градусов у глобальных конформаций RBBLR молекул БПП5 и [Ы-МеА1а4]-БПП5 совпадают значения всех двугранных углов вращения вокруг связей основной и боковых цепей.
