Проблема белка. Том 3: структурная организация белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001911-9
Скачать (прямая ссылка):
Рассмотрим в этой связи работу Г.В. Никифоровича и соавт. [383] которой предпринята попытка идентифицировать биологически активные конформационные состояния АТ П, используя наряду с опытными данными результаты теоретического анализа. Предполагаются известными конфоп мационные возможности молекул гормона и двух видов его аналогов- д А2,... , Ап, имеющих высокое сродство к определенному рецептору, и д1’ В2, ... , Вп, являющихся неактивными. Авторы полагают, что конфор^ мации, присутствующие в наборах низкоэнергетических состояний гормона и аналогов АЬА2, ... , А„ и отсутствующие в наборах аналогов Вь В2,
Вп, относятся к биологически активным структурам AT II. При реализации такого подхода были использованы три синтетических аналога, имеющих высокое сродство, и один аналог, не обладающий сродством к рецептору гладкомышечной ткани крысы. Расчет, однако, показал, что среди найденных конформаций AT II и трех его активных аналогов нет структур, которые хотя бы фрагментарно совпадали между собой. Отсутствие совпадения свидетельствовало лишь о некорректности анализа АТИ, о чем уже писалось в гл. 14. Однако авторы работы [383], не ставя под сомнение результаты своих расчетов, сделали, с моей точки зрения, неверный шаг. Они отказались от принципа комплементарное™ потенциальных поверхностей гормона и рецептора и посчитали, что для образования продуктивного комплекса достаточно точечного соответствия. Для отбора конформаций были учтены всего два расстояния, причем с вариациями в широких интервалах между атомом СР остатка Val3 и атомами СР остатков His6(4,2-6,2 А) и Рго7(6,7-8,2 А).
Выбранный критерий крайне неэффективен, так как ему могут удовлетворять десятки совершенно различных структур AT II, различающихся как формой основной цепи, так и ориентациями боковых цепей. В указанные интервалы межатомных расстояний попадает, в частности, одна из наиболее предпочтительных конформаций рассчитанного Т.В Го-гитидзе и автором данной монографии [384] и обсуждаемого ниже [Рго2]-АТII - аналога, сродство которого к рецепторам гладкомышечной ткани составляет всего 0,7% сродства природного пептида. Но дело не только в выборе более надежного критерия отбора конформации. Задача осталась бы нерешенной даже и в том случае, если бы была обнаружена общность в наборах низкоэнергетических конформационных состояний AT II и его активных синтетических аналогов, что непременно должно было бы наблюдаться при правильном решении прямой структурной задачи Привлечение теоретического конформационного анализа в отсутствие информации о рецепторах и при случайном выборе аналогов не решает задачу структурно-функциональной организации природного пептида.
С учетом полифункциональности AT II и гетерогенности его рецепторов связи между низкоэнергетическими конформациями и функциями гормона могут быть установлены с помощью небольшой серии синтетических аналогов в том случае, если каждое соединение этой серии будет принимать только одно состояние из набора предпочтительных конформаций природного пептида. Тогда все аналоги будут иметь возможность реализовать только по одной гормональной функции или, точнее, воспроизводить вза-
(©действие гормона только с одним рецептором. При монофункциональ-сги каждого аналога лишь их совокупность сможет передать весь ектр биологических активностей природного пептида. По сравнению с ямой структурной задачей (априорным расчетом конформаций по вестной аминокислотной последовательности) возникающая здесь задача отивоположна по своей постановке. Она заключается в теоретическом ределении химической модификации аминокислотной последователь-сги гормона, необходимой для выделения актуальной для соответствую-»й функции природного пептида конформации и запрещения других, яыми словами, речь идет о целенаправленном конструировании химиче-ого строения синтетических аналогов, каждый из которых заведо-
I принимает пространственное строение, необходимое для реализа-|И определенной функции при сохранении потенциально активных татков.
Рассмотрим результаты решения обратной структурной задачи для ГII. В табл. IV.26 сопоставлены величины относительной энергии взаи->действий валентно-несвязанных атомов в предпочтительных низкоэнер-тических конформациях самого гормона и его природных и синте-[ческих аналогов. Напомним, что главные цели данного исследования ключались в апробации концепции гетерогенности ангиотензиновых щепторов [378, 385] и идентификации на основе предложенного в работе 67] подхода конформаций гормона, ответственных за определенные ункции. И в том, и в другом случае действия были ограничены имею-имся экспериментальным материалом. Поэтому при формировании серии влогов нельзя было быть в полной мере последовательным в соблюде-ии одного важного правила методологии аминокислотных замен: прежде «го производить такие модификации аминокислотной последователь->сти, которые влияли бы на конформационные возможности пептидной олекулы, но не затрагивали ее химически активных функциональных >упп. Замену последних целесообразно проводить на втором этапе ис-1едования, когда уже известны биологически активные конформации )рмона и встает вопрос о роли боковых цепей аминокислотных остатков и Сханизме взаимодействия с рецептором.
