Проблема белка. Том 3: структурная организация белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001911-9
Скачать (прямая ссылка):
P и с. IV. 19. Схемы Р-структурной (а) и ос-спиральной (б) моделей молекулы тахиплезина (по Л.Б. Меклеру [352])
тахиплезина складывается пополам. В результате Cys12 оказывается Напротив, т.е. в суперпозиции к Cys7, a Cys16 - напротив, т.е. в суперпозиции к Cys3" [352. С. 48]. По трем остаток-остаточным контактам и ‘Местам локализации двух S-S-мостиков идентифицируется (3-структурная конформация гептадекапептида (рис. IV. 19,а). Далее, по бумажной [ленточной модели вручную подгоняется атомная модель "жидкой" молекулы. Использованные для ее построения данные о взаимодействиях пяти [пар остатков, утверждают авторы, оказались необходимыми и достаточными, чтобы считать результат описанной процедуры бесспорным. Если ;перевести эти слова на язык математики, то Меклеру и Идлис удалось совершить невозможное - прийти к однозначному ответу при решении [системы уравнений, содержащих более 40 неизвестных конформационных [Параметров основной цепи (двугранные углы <р, у, со) и приблизительно ‘столько же неизвестных боковых цепей (углы Хь Хг-- -). располагая всего лишь пятью известными параметрами. Таким условиям, несомненно, может удовлетворять большое число структур тахиплезина, состоящих только из низкоэнергетических состояний всех аминокислотных остатков. Действительно, мне удалась первая же попытка найти еще одну из них.
Ею оказалась а-спиральная конформация гептадекапептида, в которой сближенными оказываются те же меклеровские остатки А и А, что и в р. структуре, a Cys3 и Cys7 могут образовывать дисульфидные связи соответственно с Cys16 и Cys12 (рис. IV.19,6).
В одном из интервью Меклер следующим образом описывает свой творческий процесс создания трехмерных структур пептидов и белков-"Когда я строю молекулу из ленты, я руками и всем вижу, что происходит" (цит. по: [357. С. 75]). А на вопрос о том, почему при столь многолетней работе со стереохимическим кодом не удалось формализовать задачу в виде машинного алгоритма, он ответил: "Я вовсе не уверен, что ее легко формализовать... Когда я это делаю, я вижу, я чувствую молекулу, как она строится и как потом будет работать" (циг. по: [357 С. 75]). Весьма красноречивое авторское признание субъективности созданного им подхода. Одну из последних своих статей Меклер и Идлис назвали: "Общий стереохимический генетический код - путь молекулярной биологии в XXI в." [352]. Убежден, что в этом предложении можно смело поставить отрицание "не" перед словом "путь".
Обсуждаемый достаточно широко в литературе вопрос о взаимодействии пептидов и сегментов белков, закодированных комплементарными цепями ДНК (так называемые sense and antisense peptides), рассматривается в следующем томе настоящего издания.
Глава 19
ОБРАТНАЯ СТРУКТУРНАЯ ЗАДАЧА ПЕПТИДОВ И БЕЛКОВ
Проблема структурной организации пептидов и белков включает в себя две противоположные по постановке задачи. Первая из них (назову ее прямой структурной задачей) связана с установлением пространственного строения и конформационных, динамических свойств природных олиго- и полипептидов по известной аминокислотной последовательности. Анализу различных аспектов и оценке перспектив развития существующих подходов к решению этой задачи посвящены все предшествующие главы книги. Цель обсуждаемой в заключительной главе второй задачи, названной мной обратной, состоит в целенаправленном конструировании химического строения молекулы, обладающей наперед заданной пространственной структурой.
Теоретические основы обратной задачи ранее в литературе не рассматривались; по существу этот вопрос даже не ставился, поскольку его постановка приобретает смысл только после решения прямой задачи, г.е. после создания теории свертывания белковой цепи, теории структурной организации белка и соответствующего количественного метода теоретического конформационного анализа, априорно предсказывающего натив-
|ое пространственное строение по известному химическому строению цолекулы. В настоящее время, я полагаю, необходимые предпосылки есть > возникли условия, сделавшие возможным обращение к обратной задаче. |$е решение выведет исследования многих теоретических и практических проблем на качественно иной уровень, откроет широкие перспективы для рличественного изучения атомно-молекулярных механизмов действия Природных пептидов и белков в направлении от структуры к функции и рздания новых синтетических лекарственных препаратов, а также субстратов, ингибиторов, антител, сделав этот поиск целенаправленным, рслючающим предварительное теоретическое моделирование. Пока же работы такого плана, количество которых в последние годы стало расти (авинообразно, представляют собой чисто эмпирические исследования, ведущиеся методом проб и ошибок, т.е. в значительной мере вслепую, причем даже в тех случаях, когда используются расчетные методы, в Частности методы молекулярной динамики. Это направление, получившее рзвание "дизайна структуры пептидов и белков", обсуждается в следующем, четвертом томе издания "Проблема белка", посвященном ртруктуре и функции. Излагаемые здесь теория и метод решения обратной структурной задачи могут рассматриваться в качестве Теоретической и расчетной базы целенаправленных исследований в рбласти дизайна пептидов и белков. В последующем кратком введении рассмотрена та принципиальная роль, которую обратная задача должна рыграть в решении многих, жизненно важных для человека проблем. В Частности, речь пойдет о сегодняшних, наиболее насущных проблемах Медицины.
