Проблема белка. Том 3: структурная организация белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001911-9
Скачать (прямая ссылка):
Иа eefeefee Bj|B В L B21 R Bjj В В321 2,5 -4,2 24,9 -27,4 -8,4 4,2
116 B21B R В В21 R ^32 ® B321 5,4 -4,3 25,0 -25,4 -6,8 3,6
I fefffefe RjjR H R R^B R3jB В3Ц 4,2 -2,5 25,9 -23,4 -16,1 7,0
VI feffffee R21B В H R^R BjjB ®32i 4,2 -3,8 25,5 -28,6 -9,5 7,3
V» ffeeefee R21R В В BjjR B32B B321 5,5 -3,2 25,3 -22,6 -12,7 5,5
[Asn5]- На eefeefee B21B В L B23R B32B B321 0 -4,4 22,3 -23,5 -15,8 3,9
116 B2JB R В B23RB32BB321 2,3 -4,6 22,3 -23,1 -13,4 3,6
VI feffffee B2JB В H R21R B32B B321 6,5 -3,8 23,0 -24,6 -10,3 4,7
I fefffefe RjjR H R R2jB R31B В3Ц 6,7 -2,8 23,6 -21,6 -15,5 5,5
V eefeeeee B21R H В ВцВ B32B В j 2 j 6,7 -4,9 22,1 -16.7 -15,7 4,3
VIII ffefffee R2jR H R R2,R Вз2ВВз21 7,5 -3,5 22,7 -20,9 -12,6 4,3
[Asn5]-8-nenTHfla реализуется точно та же структура (различия в углах ф \|/, со и х не превышают в конформациях (Па) трех соединений нескольких градусов), но при отсутствии одной заряженной группы, играющей, быть может, важную роль в биологическом действии. Результаты расчета, однако, предупреждают об опасности поспешных выводов на этот счет, но позволяют корректно сформулировать задачу физиологического исследования. Модификация с заменой Asp5 на Asn5, действительно, может помочь оценить влияние отрицательно заряженного остатка в пятом положении, но не вообще на физиологическую активность 5-пептида (такая постановка вопроса в свете нашего рассмотрения не имеет смысла), а лишь на то конкретное гормональное действие, для которого актуальна конформация (Па). Полезные в этом плане сведения будут получены, естественно, только при использовании [А5п5]-аналога для изучения именно данной активности.
19.4. АНАЛОГИ АНГИОТЕНЗИНА II
В гл. 9 были рассмотрены результаты теоретического анализа ангиотензина II (AT II), Asp1-Ajg2-Val3-Tyr4-Val5-His6-Pro7-Phe8 [378]. Исследование конформационных возможностей октапептидного гормона позволило установить его структурную организацию и тем самым определить набор низкоэнергетических пространственных форм, потенциально являющихся биологически активными. Следующая задача заключается в выявлении в найденном наборе оптимальных конформаций структур AT II, актуальных для реализации гормональной активности, и определении конкретных связей между ними и функциями. Это тема следующего, четвертого, тома издания "Проблема белка". Здесь же на примере главным образом AT II только отметим некоторые причины, сдерживающие установление принципов структурно-функциональной организации гормонов, а также покажем, что достижение цели немыслимо без решения обратной структурной задачи.
Ангиотензин II - основной действующий элемент ренин-ангиотен-зиновой системы, регулирующий водно-солевой обмен в организме млекопитающих. Общий эффект, производимый пептидом широкого спектра действия в организме, складывается из суммы разнообразных откликов, характер которых зависит от органов и тканей, на которые действует гормон. Имеющийся экспериментальный материал свидетельствует о том. что AT II, как и большинство других гормонов, полифункционален. Малая изученность рецепторов пептидных гормонов, являющихся, как правило, интегральными мембранными белками, оставляет нерешенным вопрос о причине полифункциональности пептидных гормонов. Согласно одной точке зрения способность гормона стимулировать различные процессы в разных частях организма объясняется наличием нескольких специфических для данного гормона рецепторных белков, согласно другой - каждый гормон образовывает комплекс только с одним специфическим рецептором и. следовательно, вызывает всегда одно и то же аллостерическое изменение его конформации. В этом случае полифункциональность гормона объясняется уже не спецификой гормон-рецепторных взаимодействий, а осо-
бенностями систем, принимающих посылаемый сигнал. Естественно допустить возможность существования механизмов, отвечающих обеим трактовкам гормон-рецепторных взаимодействий.
Большое количество полученных в последние годы экспериментальных данных свидетельствует в пользу гетерогенности рецепторов AT II, и в дальнейшем изложении будем исходить именно из этого предположения [379-382]. Полифункциональность AT II и гетерогенность его рецепторов можно связать с молекулярной структурной организацией гормона, изученной теоретически. Его предрасположенность к реализации ряда функций проявляется в существовании в нативных условиях нескольких близких по энергии и легко переходящих друг в друга пространственных форм. Высокая эффективность и строгая избирательность взаимодействий AT II с различными рецепторами связаны с тем, что каждая его функция реализуется посредством актуальной только для данного рецептора конформации из состава самых предпочтительных структур свободной молекулы. Таким образом, поиск структурно-функциональной организации AT II сводится к выяснению для каждой биологической активности пептида актуальной конформации. Для решения задачи в условиях отсутствия необходимых данных о потенциальных поверхностях мест связывания требуется использование дополнительной информации. В качестве такой информации, как правило, привлекаются данные по биологической активности синтетических аналогов природных пептидов. Однако при формировании серии аналогов без предварительного изучения конформационных возможностей как природного пептида, так и его искусственных аналогов в ходе исследования по существу случайным образом ищется прямая зависимость между отдельными остатками аминокислотной последовательности гормона и его функциями. Поскольку стимулированные гормоном аллостери-ческие эффекты возникают в результате не точечных, а множественных контактов между комплементарными друг другу потенциальными поверхностями лиганда и рецептора (иначе отсутствовала бы избирательность гормональных действий), нарушение функции при замене даже одного остатка может быть следствием ряда причин. К ним относятся исчезновение нужной функциональной группы, потеря необходимых динамических свойств актуальной конформации, запрещение последней из-за возникающих при замене остатков стерических напряжений, смещение конформационного равновесия из-за изменившихся условий взаимодействия с окружением и т.д. Следовательно, случайная замена отдельных остатков не приводит к решению задачи структурно-функциональной организации гормонов. Об этом свидетельствует отсутствие в течение нескольких десятков лет заметного прогресса в ведущихся с привлечением множества синтетических аналогов исследованиях зависимости между структурой и функцией AT II, энкефалинов и эндорфинов, брадикининпотенцирующих пептидов, а также ряда других. Отсюда следует неизбежный вывод о необходимости привлечения к изучению структурно-функциональных отношений у пептидных гормонов специального подхода, который позволил бы отойти от метода проб и ошибок и при поиске синтетических аналогов делать сознательный выбор для их синтеза и биологических испытаний.
