Проблема белка. Том 3: структурная организация белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001911-9
Скачать (прямая ссылка):
Поэтому предложенный Чипенсом "принцип", по крайней мере, не может считаться универсальным. Но главное не в этом. Даже если бы он был справедлив, то и тогда его провозглашение не имело бы смысла из-за большой неопределенности самого понятия квазициклизации. Сказать, что свернутая квазициклическая форма олигопептида является характерной особенностью его структурной организации и ответственна за биологическую функцию - это почти ничего не сказать. Таких структур даже у небольших пептидов может быть много. Например, у тетрапептидной последовательности сближенность N- и С-полярных концевых остатков достигается в десятках различных форм основной цепи четырех шейпов.
Итак, характерными методологическими особенностями расчетов С.Г. Галактионова и соавт. [22, 48] пространственного строения пептидов являются предварительное рассмотрение конформационных возможностей аланиновых моделей, выделение априорно самых выгодных для основной цепи свернутых структур пептидного остова и поиск для них оптимальной взаимной ориентации боковых цепей исследуемого пептида. И в первой, и во второй стадии расчета акцент делается на электростатические взаимодействия ионогенных групп, считая их главным фактором структурной стабилизации. Они учитываются в монопольном приближении с величиной диэлектрической проницаемости е = 3,5. При выборе столь малого значс-
идя е, действительно приводящего к большому вкладу электростатики в фбщую конформационную энергию пептидной молекулы, авторы ссылается на экспериментальные данные для плотной упаковки алкиламидов. “Такой довод в пользу выбора малого значения 8 нельзя признать достаточно веским, поскольку укладка пептидной цепи в нативную конформацию или (при наличии ряда изоэлектрических структур) установление конформационного равновесия происходит в водном растворе при физиологических условиях, препятствующих эффективному электростатическому взаимодействию, почти полностью сводя его на нет (е = 81). Сила теоретического конформационного анализа - в его принципиальной возможности моделировать действительный механизм укладки аминокислотной последовательности в нативное состояние. Электростатические взаимодействия, не являясь главным двигателем реальных механизмов структурной организации пептидов и белков, не должны играть такую роль в расчете.
Научный уровень отдельного исследования, как и целых областей естественнонаучных знаний, имеющих дело с множеством объектов или явлений, единичный анализ каждого из которых практически невозможен, определяется состоянием классификации изучаемых объектов или явлений, и не просто классификации, а естественной классификации, т.е. выполненной по совокупности самых существенных, внутренних признаков. К такому типу исследований, безусловно, принадлежит конформационный анализ пептидов и белков. Характерной особенностью всех рассматриваемых работ (см. табл. III.33) является отсутствие какой-либо классификации конформационных состояний молекул этого класса, не говоря уже о такой, которая была бы обоснована с физической точки зрения и охватывала бы все возможные структурные варианты, систематизированные в соответствии с субординационными взаимоотношениями по таксономическим категориям. Отсутствие структурной классификации может служить объективным признаком принадлежности изучаемых соединений к чисто случайным образованиям (статистическому клубку) или непонимания самых существенных свойств их пространственной организации. Поскольку первое исключено, то справедливо альтернативное предположение. В этом причина того, что выполненные расчеты не гарантированы ни от случайных пропусков, ни от неправильных оценок получаемых результатов. Без структурной классификации, четко сформулированных принципов общей теории и физической модели (также отсутствующих в обсуждаемых работах) невозможен объективный выбор конформационных состояний. Все оценки оптимальных конформаций в расчетах Галактионова, Шераги, Де-Коэна и их сотрудников выполнены на основе относительных величин общей энергии, без количественного анализа вкладов от отдельных внутри- и межостаточных взаимодействий в структурных вариантах всевозможных форм различных типов.
На промежуточных стадиях расчета при рассмотрении конформационных возможностей сравнительно небольших фрагментов относительная величина общей энергии, как бы разумно велик ни был выбран критический интервал ее изменений, не в полной мере может служить надежным критерием отбора перспективных структурных вариантов. Рассчиты-
ваемые конформационные состояния фрагмента, принадлежащие различным формам и шейпам, неравноценны в этом отношении, и сопоставление величин их внутренней энергии без анализа соответствующих матриц межостаточных взаимодействий вряд ли является разумным. Оптимальные конформации каждой формы основной цепи и каждого шейпа можно разделить на три группы. В первую входят самые низкоэнергетические варианты, в которых при данной форме основной цепи в максимальной степени реализованы межостаточные стабилизирующие взаимодействия. Все они, безусловно, должны войти в последующий расчет фрагмента большей длины. В другую группу входят состояния с высокой энергией, которые неудовлетворительны вследствие дестабилизирующих взаимодействий, вызванных стерическими причинами. Если в пределах одной формы основной цепи наталкивания атомов не удается устранить, то такие структурные варианты исключаются из дальнейшего расчета. Кроме того, у каждого фрагмента имеется довольно большое число конформаций, находящихся в средней части энергетической шкалы. Они обладают сравнительно большой энергией не из-за напряженности, вызванной перекрыванием ван-дер-ваальсовых радиусов атомов, а благодаря малому числу контактов, т.е. незначительности взаимодействий между остатками. Реализация таких конформаций маловероятна у свободной молекулы Однако для рассчитываемого пептидного участка в более сложной последовательности они могут оказаться перспективными и должны учитываться в последующем анализе. Таким образом, оценку конформационных состояний фрагмента следует делать независимо для каждой его таксономической категории, во всех случаях учитывая характер межостаточных взаимодействий.
