Проблема белка. Том 3: структурная организация белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001911-9
Скачать (прямая ссылка):
роягность отрицательного правильного предсказания в 2-3 раза выше ;роятности положительного правильного предсказания. Еще больший ад в показатель качества Q3 вносят отрицательные правильные пред-:азания ^-структуры. Поэтому наиболее распространенный способ оценки [чества приводит к завышенным значениям Q3 и переоценке эффек-вности корреляционных методов. Насколько может быть далеко от альности представление о возможностях алгоритмов предсказания, люстрируют Г. Шульц и Р. Ширмер [184] следующими типичными _гимерами идентификации вторичных структур. В первом примере для Щелка с незначительным а-спиральным содержанием не было сделано ни щного положительного правильного предсказания (со = 0) при срав-![И1тельно большой доле, что почти неизбежно в данном случае, отрицательных правильных предсказаний (например, х = 0,7). При таком, залось бы, плачевном для использованного алгоритма результате (не лучено никакой информации о структуре белка) количественная оценка |вго эффективности по значению Q3 получается тем не менее удовлетворительной (70% достоверных предсказаний). Если же при этом сделано ааже небольшое число положительных правильных предсказаний (например, со = 0,1), то показатель качества возрастает до 80%, что уже |редставляется чуть ли не полным соответствием теории и эксперимента.
Более объективен показатель надежности эмпирических корреляций Q7, федложенный Б. Мэтьюзом [221]. Он рассчитывается по усредненным качениям со, х, у, z, т.е. с учетом недопредсказания и сверхпредсказания.
i отмеченном выше первом примере его значение составляет -0,17, а во 1Тором - +0,38 при изменении от —1,0 (в случае полностью неправильных [редсказаний; со = х = 0) до +1,0 (со = х = 1, у = z = 0). Таким образом, в [ервом примере предсказание хуже, чем среднестатистическое, (еспорядочное, Q = 0), а во втором - несколько лучше. Значения критерия Йэтьюза для сегментов а-спиралей, p-структур и (i-изгибов (неупорядо-(енное состояние) аденилаткиназы, рассчитанные по лучшим из имею-Цихся для этого белка предсказаниям, равны соответственно 0,56; 0,58; >,60, а для лизоцима Т4 - 0,42; 0,28; 0,20 [184].
Наконец, в-третьих, использование показателя качества Q3 вызывает серьезное возражение, поскольку неупорядоченная форма остатка, в отли-Чие от а-спиральной и (}-структурной, не связана с конкретным конфор-^ационным состоянием, и поэтому ее идентификация является не рредсказанием, а отказом от предсказания. Отмеченные три обстоятельства делают показатель качества Q3 в значительной мере лишенным физического смысла.
В последние годы начинают проявляться новые элементы в развитии корреляционных методов предсказания вторичных структур и механизма {гкладки белковой цепи [222]. Правда, они касаются не существа рас-|матриваемого явления, а скорее чисто формальной стороны эмпирического подхода, отражая вместе с тем определенное разочарование ре-|ультатами многолетних поисков. Неудовлетворенность чувствуется, Например, в обзоре Б. Роста, К. Сандера и Р. Шнейдера, написанном б 1994 г. [223]. В нем авторы, отмечая преодоление предсказательными
алгоритмами уровня 70% по показателю качества Q3, приходят к выводу что конечная цель корреляционных методов - установление трехмерной структуры белка - не может быть достигнута и при значении Q3 = 100% т.е. при "правильной" идентификации трех состояний всех остатков. Такое заключение было сделано еще в 1975 г. Бэржесом и Шерагой [132] которые показали, что даже в гипотетическом случае, при наличии совершенного алгоритма, задача получения структуры белка, напоминающего нативную конформацию, остается нерешенной. Примечательно также заключение Максфилда и Шераги, сделанное годом позже при разработке очередного предсказательного алгоритма [210]. Обсуждая надежность результатов статистической обработки белков и понимание на этой основе принципов пространственной организации белковых молекул, авторы приходят к убеждению, что "поскольку любой метод,, использующий данные о белках известной структуры будет сталкиваться с теми же статистическими ограничениями, то, по-видимому, невероятно, чтобы изменения в методе, использующем такие данные, привели к значительному увеличению точности, пока количество данных не возрастет", и далее: "...очевидно, имеющиеся предсказательные методы являются бесполезными для понимания структуры белков" [210. С. 5150].
Выводы подобной направленности, предостерегающие от бесплодных поисков простых решений структурной проблемы белка, в литературе почти отсутствуют. Да и процитированное только что высказывание вскоре было дезавуировано одним из авторов в его работе с Немети, где написано о достоверности статистических предсказательных алгоритмов нечто противоположное: "Приложение этих параметров к белкам с известными аминокислотными последовательностями дает вероятные конформационные состояния, которые могут быть использованы в качестве исходных для минимизации энергии. ...Предсказательные схемы являются очень полезными как первый шаг в расчете конформационной энергии" [12. С. 340]. К сожалению, Немети и Шерага не поясняют, каким образом можно получить пригодную для уточнения белковую структуру, если все статистические алгоритмы (и тогда, и спустя двадцать лет) предсказывают неправильно конформационные состояния по крайней мере у половины остатков, причем в случае белка, неисследованного рентгеноструктурно, не известно, какой именно половины.
