Проблема белка. Том 3: структурная организация белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001911-9
Скачать (прямая ссылка):
Во втором томе настоящего издания [132] были обсуждены возможности и перспективы статистического подхода и эмпирических алгоритмов Предсказания, с помощью которых пытаются решить проблему свертывания белка на основе данных рентгеноструктурного анализа о пространственном строении белков, а-спиральной гипотезы Полинга и Кори, ^Дрофобной концепции Козмана и стереохимических ограничений. В этой §паве рассматриваются преследующие ту же цель теоретические методы расчета оптимальных конформаций пептидов и белков, предложенные в *онце 1980-х и первой половине 1990-х годов. В настоящее время, по-вйдимому, можно считать общепринятым представление о нативной конформации белка как о термодинамически равновесном состоянии р133-136]. Впервые оно было постулировано Р. Ламри и Г. Эйрингом в 1954 г. [137], однако больше известно как термодинамическая гипотеза
К. Анфинсена [138]. В литературе встречается также иное мнение, согласно которому молекула белка находится в метастабильном состоянии т.е. отвечает не глобальному, а одному из локальных минимумов свобод, ной энергии. Такая точка зрения нашла отражение в так называемом парадоксе К. Левинталя [139] и кинетической гипотезе свертывания белка Д. Уетлауфера и С. Ристоу [140]. Однако задолго до публикации этих работ (в 1935 г.) Э. Бауэр - автор первого труда по теоретической биологии, разработал концепцию, в которой специфика структурной организации белка, определяющая его биологические свойства, объяснялась особым деформированным состоянием молекул [141]. Представление, развитое в работах [139-141], хотя еще и привлекается в энзимологии при трактовке механизма фермент-субстратных взаимодействий [142-149] (правда, все реже и только для феноменологического описания), в исследованиях нативных конформаций почти утратило свое былое значение. О последних усилиях в этом направлении можно узнать в работах [150, 151]. Подавляющее большинство теоретических разработок структурной проблемы белка исходит сейчас из предположения о том, что его активная пространственная форма обладает абсолютным минимумом свободной энергии.
Сложность определения глобальной конформации белка, как уже отмечалось выше, заключается прежде всего в большом числе степеней свободы, что ведет к чрезвычайному, превосходящему возможности любого компьютера, количеству локальных оптимальных конформаций. М. Васкес, Г. Немети и Г. Шерага в своем обстоятельном обзоре теоретических исследований конформаций пептидов и белков представляют проблему минимизации мультиплетной потенциальной поверхности по многим переменным в виде своеобразного соотношения неопределенности. Так, они пишут: "При анализе полипептидкых и белковых систем с помощью расчетных методов перед исследователем встает внутренне противоречивая дилемма: или более тщательное моделирование, или более точное энергетическое описание" [136. С. 2184]. Предполагая существование только этих двух альтернатив, авторы обзора разделили все работы в области теоретического конформационного анализа пептидов и белков на две группы. В исследованиях одной из них акцент делается главным образом на прецизионном описании рассчитываемых систем, используя при этом упрощенную форму потенциальной функции. В исследованиях второй группы, напротив, основное внимание уделяется более точному энергетическому описанию невалентных взаимодействий атомов и учету сольватационных эффектов, ограничивая в то же время конфор-мационное поле рассматриваемых систем. При таком восприятии структурной проблемы пептидов и белков дальнейшее развитие теоретического конформационного анализа Васкес, Немети и Шерага связывают с совершенствованием алгоритмов, расчетных программ и вычислительных машин, т.е. развитием математического и технического обеспечения метода. "Необходимо подчеркнуть, - замечают они, - что прогресс в методологии эффективных конформационных поисков и, особенно, глобальной оптимизации несомненно приведет к улучшению описаний потенциальной энергии более сложных систем" [136. С. 2185].
Вывод достаточно очевиден, однако нельзя рассчитывать на то, что ^рсто методологический прогресс сможет определять магистральное управление развития теоретического конформационного анализа и прилети к достижению главной цели. Поиск глобальных конформаций фрптидов и белков сдерживается не только грубостью расчетной механической модели или аддитивным характером учета невалентных взаимодействий, не приближенностью эмпирических потенциальных функций или ^удовлетворительностью оценки влияния растворителя и, наконец, не отсутствием методов автоматического спуска к многим оптимальным конформациям, разделенным потенциальными барьерами, или несовершенном методов минимизации энергии по многим переменным. Структурная Яроблема белка остается нерешенной вследствие астрономического количества локальных минимумов энергии на потенциальной поверхности каждого белка, а также, и, быть может, в большей степени из-за отсутствия четких представлений о механизме свертывания белковой цепи в щативную конформацию и принципах структурной самоорганизации последней, т.е. отсутствия у расчетных методов серьезной физической теоретической базы. Лишь после того, как будет найден выход из этой <ртуации, свое значение приобретут вопросы, касающиеся методологических аспектов расчета оптимальных конформаций. Поэтому дилемма "цли более тщательное моделирование, или более точное энергетическое <рисание" сейчас не актуальна, а разделение теоретических исследований пептидов и белков на две группы по методологическому признаку представляется искусственным, хотя и адекватно отражающим сегодняшнее положение дел. О каком прогрессе методологии может идти речь, если, как позднее справедливо замечают сами авторы обзора, за исключением очень простых систем лишь с несколькими переменными, например, олигопептидов с менее, чем четырьмя остатками (без прямого учета растворителя и в приближении жесткой валентной схемы) невозможно систематически исследовать всю потенциальную поверхность для нахождения самого глубокого минимума" [136. С. 2192]. Правильно рассчитывать конформационные возможности тетрапептидов умели уже в начале 1970-х годов.
