Проблема белка. Том 3: структурная организация белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001911-9
Скачать (прямая ссылка):
Рис. 11.38. Блок-схема программы расчета оптимальных конформаций молекул
зПИНОВых фрагментах показала, что при квадратичной аппроксимации Оптимальная величина "константы адаптации шага" равна 0,5. Минимизация заканчивалась при выполнении следующих условий:
\Ut-t/,_,|<0,01 ккал/моль; |jc{-xj_1|<0,6°; |лг*<0,6°,
*Яе: Ut — значение энергии после /-й итерации; х[ - величина <-го угла вращения после 1-й итерации.
На рис. 11.38 приведена простейшая блок-схема, иллюстрирующая взаимосвязь основных элементов программ конформационного анализа. В случае постоянных длин связей и валентных углов математические операции Йлока П выполняются только один раз. В расчетах линейных молекул блок IV отключен и процесс из блока III идет непосредственно в V и да-lee - VI. Затем происходит передача управления в блок VII для поиска Минимума энергии и выбора нового приближения, которое направляется
вновь в блок III. При достижении требуемой точности (AU < А1!ззя) выдается информация о геометрических и энергетических параметрах просчитанной оптимальной конформации. Далее происходит автоматическая засылка следующего нулевого приближения и повторение процесса поиска локального минимума, соответствующего новой конформации молекулы Число пространственных форм, которое может быть рассчитано без остановки ЭВМ, не ограничено. Предусмотренная возможность селективного учета взаимодействий атомов отдельных частей молекул делает программу эффективной при оценке роли любых факторов в формировании пространственных структур [131].
В программе оперируют числовые элементы 12 массивов (М1-М12). Ml и М2 - массивы значений валентных углов и длин связей, М3 - массивов углов вращения, М4 - массив, включающий требуемые математические и физические константы, эмпирические параметры потенциалов атом-атомных взаимодействий, заряды на атомах и соответствующие признаки в случае циклической молекулы. Массивы М1-М4 сохраняются без изменений при исследовании соединений одного класса. М5 - массив нулевых приближений, задающий значения варьируемым параметрам массивов М1-МЗ. Мб - массив фазовых углов, заполняется автоматически и состоит из величин, отвечающих качественно отличным частям молекулы Можно отметить два основных типа фазовых углов, связывающих векторы при двух парах атомов - sp2-sp3 и sp3-sp3 гибридизациях. Массивы М7-М12 -основные для цифровой шифровки молекулы. М7 - двумерный массив номеров, предшествующих троек векторов, посредством которых вычисляются последующие векторы молекулярной системы. М8 - основной массив для вычисления направляющих косинусов векторов рассматриваемой системы. М9 - двумерный массив пар чисел для каждого вектора. Он используется при вычислении координат атомов и автоматической отсортировки фиктивных векторов, вводимых для удобства вычисления фазовых углов. Первое число каждой пары соответствует номеру атома, от которого берет начало вычисляемый вектор, второе - номер валентной связи в массиве М2, вдоль которой направлен искомый вектор (для фиктивных векторов это число равно 0). М10 - массив пар номеров атомов, взаимодействие между которыми не учитывается. К таким парам, например, относятся атомы, расстояния между которыми в любых конформациях остаются неизменными, что позволяет существенно ускорить процесс поиска локальных минимумов. При замене одного из логических условий в блоке VI массив М10 принимает участие уже в противоположном процессе. В этом случае каждая пара чисел представляет собой номера атомов, взаимодействие между которыми, и только между ними, дает вклад в общую энергию. Такой прием иногда бывает полезен при вычислении энергии взаимодействия между отдельными небольшими частями большой молекулы. Mil - массив пар номеров атомов, участвующих в водородном связывании, а М12 - массив признаков атомов по их принадлежности к тому или иному химическому элементу. Необходимость массива М12 связана с выбором соответствующей потенциальной функции для учета энергии взаимодействия между конкретной парой атомов.
7.3. ПРОБЛЕМА МНОЖЕСТВЕННОСТИ МИНИМУМОВ ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ ПОВЕРХНОСТИ ПЕПТИДОВ И БЕЛКОВ
Самым серьезным препятствием на пути к априорному предсказанию конформационных возможностей пептидов и белков считается проблема доиска глобального минимума энергии на многомерной потенциальной Поверхности. Решение этой проблемы должно означать появление метода, Который позволил бы рассчитывать по известной аминокислотной последовательности геометрию ее глобальной конформации из огромного, практически бесконечного количества других структурных вариантов, ¦Также состоящих из энергетически наиболее предпочтительных состояний Всех аминокислотных остатков и в этом отношении, казалось бы, равновероятных. Предпринятые за последние десятилетия многочисленные попытки решить как тем или иным образом обойти проблему множественности минимумов пока не привели к цели. В настоящее время поиски в этом направлении не только не ослабевают, а, напротив, как показано ниже, продолжаются с возрастающей интенсивностью.
Перед рассмотрением результатов, полученных здесь за последние годы, по-видимому, целесообразно обратить внимание на заведомую Обреченность исследований такого плана. Она обусловлена отсутствием у проблемы множественности естественной основы и ее принадлежностью к нерешаемым в принципе псевдопроблемам. Столь неутешительный вывод Неизбежно следует из соображений общего порядка о невозможности ни по ходу биосинтеза белковой цепи, ни в процессе ее ренатурации, ни, тем более, при компьютерном поиске всех мыслимых конформационных вариантов. Сдерживает разработку подхода к априорному расчету механизма свертывания белка и его нативной структуры отнюдь не громоздкость задачи, ее математические и алгоритмические сложности. Проблема свертывания белка десятилетиями остается нерешенной исключительно из-за отсутствия понимания того, каким образом флуктуирующей белковой цепи при спонтанно протекающем случайно-поисковом Механизме удается избегать перебора всех конформационных состояний и &ертываться за считанные секунды. Выход из этой ситуации дает бифуркационная теория самоорганизации белка (см. разд. 2.1 и 16.3). А теперь обратимся к анализу литературы.
