Проблема белка. Том 3: структурная организация белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001911-9
Скачать (прямая ссылка):
Неэффективность рассматриваемого подхода, проявляющаяся уже на уровне конформационного анализа пентапептида, предопределяет ответ на второй поставленный выше вопрос, который касается перспективности процедуры Монте Карло в предсказании нативных конформаций более сложных аминокислотных последовательностей. Практически бесконечное количество минимумов на потенциальной поверхности любого белка не оставляет надежды на решение проблемы мультиплетности исключительно на стохастической основе. Но, может быть, затруднения здесь не являются принципиальными, и такой подход, если не в состоянии привести к количественному решению, поможет понять "физическую сущность свертывания белковой цепи"? Как полагают Ли и Шерага, метод Монте Карло-минимизации адекватен действительному процессу сборки белка, который, по их мнению, является Марковским процессом. Так, они пишут: "Монте Карло-минимизация представляет собой одну из многих возможных процедур, реализующих гипотезу Маркова путем генерации с Больц-
^айовскими вероятностями перехода Марковского процесса, воспроизводящего естественное свертывание белковой цепи" [188. С. 6614]. Если отмечаемая аналогия между процедурой Монте Карло и Марковским процессом действительно имеет место, то отнесение сборки белка к Марковскому процессу лишено основания. Известно, что Марковским называется случайный процесс без последствий. Он служит моделью для таких Процессов, как, например, распад радиоактивного вещества, рост популяции, мутация. Характерная особенность Марковского процесса заключается в том, что информация о прошлом поведении системы не влияет на распределение вероятностей ее будущего развития. Если бы свертывание белковой цепи удовлетворяло этому условию, то она никогда не смогла бы перейти из состояния флуктуирующего клубка в определенную трех-мерную структуру. Сборка полимерной природной аминокислотной последовательности не является Марковским, чисто статистическим процессом, описываемым равновесной термодинамикой, а статистико-детерминистическим неравновесным процессом, суть которого состоит во взаимообусловленности макроскопических и микроскопических свойств, описываемых Иолько нелинейной неравновесной термодинамикой (см. разд. 2.1). Он Может развиваться исключительно в силу того, что прошлое системы Предопределяет ее будущее.
| Позднее Д. Риполл и Г. Шерага [189, 190] предложили еще один метод Определения глобальной терхмерной структуры, который, по мнению его авторов, позволяет, как и рассмотренный выше метод 3. Ли и Г. Шераги {188], моделировать процесс перехода белковой цепи от денатурированного состояния к нативной конформации. Новый метод - это еще одна Попытка решить проблему мультиплетности минимумов функции потенциальной энергии с помощью процедуры Монте Карло-минимизации, в данном случае дополненной электростатической стимуляцией. Предполагается, что именно такой вид невалентных взаимодействий направляет Процесс свертывания белка через локальные минимумы по энергетически Наиболее предпочтительному пути. Изменение в методологии, однако, не может устранить или смягчить принципиальной несостоятельности чисто Статистического подхода к изучению явления, в значительной мере обусловленного детерминистической компонентой его двойственной природы. Надежда на успех здесь столь же призрачна, как при попытке количественно описать стохастический процесс (например, броуновское движение, диффузию, теплообмен) методами классической физики или Квантовой механики. Что касается дополнительного стимулирования Мон-^е Карло-минимизации, то следует заметить, что энергия электростатических взаимодействий по сравнению с энергией всех других видов не-йалентных взаимодействий менее чувствительна к расстоянию между валентно-несвязанными атомами и менее всего зависима от конформационного состояния молекулы.
Методы поиска глобальных конформаций пептидов и белков, основанные на процедуре Монте Карло, помимо Шераги и соавт. [188-190], были предложены рядом других авторов [ 191-197], которые также в качестве тестовых объектов использовали, как правило, Met- и Ьеи-энкефа-Яины. Эти исследования не внесли что-либо принципиально нового ни в
решение проблемы мультиплетности минимумов, ни в представление о структурной организации пентапептидного гормона. К ним в полной мере относятся все те заключения общего порядка и оценки конкретных результатов конформационного анализа, которые были сделаны при рассмотрении работ [188-190].
Заканчивая обсуждение теоретических и экспериментальных данных
о конформационных возможностях молекул энкефалинов, по-видимому, можно отметить, что в настоящее время нет еще единого мнения о пространственном строении простейших природных нейропептидов, количестве предпочтительных состояний, их энергии и геометрии. Не только не установлена связь между структурой и функцией, но не ясны некоторые принципиальные моменты подхода к достижению этой цели. Тем не менее, имеющийся материал о структуре энкефалинов указывает на наличие у них большой конформационной свободы и возможности реализации структур различных шейпов, а в пределах одного шейпа - нескольких форм основной цепи.
