Проблема белка. Том 3: структурная организация белка - Попов Е.М.
ISBN 5-02-001911-9
Скачать (прямая ссылка):
В 1970-1980-х годах в эндокринологии произошли события чрезвычайной важности, качественно изменившие состояние этой области знаний. Не преследуя цель дать здесь исчерпывающий обзор всех событий, отметим основные вехи происшедшей перемены. Прежде всего был открыт новый класс биологически активных веществ - нейропептидов, т.е. эндогенных пептидов, регулирующих деятельность нервной системы, в первую очередь головного мозга. За короткое время получена детальная информация об их химической структуре, предшественниках, содержащих в своих аминокислотных последовательностях целые ансамбли разнообразных нейропептидов. Это дало толчок интенсивным исследованиям их биологического действия и механизмов регуляции и взаимосвязи с многочисленными функциями организма. Следующим существенным моментом явилось становление генной инженерии. В кратчайший срок удалось систематизировать данные о ранее известных нейропептидах и предсказать (что сразу же нашло подтверждение) существование новых представителей этого класса пептидов. Кроме того, стало реальным радикальное решение важнейшей проблемы - обеспечение практически неограниченного количества нейропептидов человека путем синтеза их с помощью микроорганизмов, а не экстракцией в ничтожных количествах из опухолей и органов умерших.
Исследования нейропептидов на новом уровне начались с выделения из нервной ткани и установления последовательности нескольких эндогенных пептидов, стереоспецифически связывающихся с опиатными рецепторами или вызывающих активацию определенной цепи внутриклеточных событий и соответствующий ответ клетки-мишени (т.е. агонистов) или уменьшающих и устраняющих такой ответ (антагонистов). В 1924 г. Р. Абелем в ткани мозга были обнаружены два активных пептида -окситоцин и вазопрессин, ответственных, как выяснилось значительно позднее, за антидиуретический, вазопрессорный и некоторые другие эффекты. В 1953 г. В. Дю Виньо впервые осуществил их химический синтез, а также вазотоцина и мезотоцина. Выделению эндогенных нейропептидов непосредственно предшествовало открытие в начале 1970-х годов в нервной ткани рецепторов, избирательно связывающих морфин, кодеин и другие экзогенные опиаты [ 115—117]. Следовательно, дальнейший поиск велся целенаправленно; в его основе лежала идея о необходи-
-5-Эндорфин-
- Мгпнкефалин-»-|
1 2 3 4 5 6
— у-Эндорфин--а-Эндорфин—
8 9 10 II 12 13 14 15 16
17
18 19
20 21
ТУ Gly Gly Phe Met Thr Ser Glu Lys Ser Gin Thr Pro Leu Val Thr Leu Phe Lys Asn Ala ------------------ ¦ i ¦ --------------------------------------------------------------------------------------------1
26 27 28 29 30 31
Ala His Lys Lys Gly Gin
Рис. Ш.23. Схема конформационного анализа молекул Ме1-энкефалина, а-, у-, 5- и (5-эндорфинов
мости существования эндогенных лигандов для обнаруженных стереоспе-цифических мест узнавания. Первое доказательство наличия таких лигандов в организме удалось получить в 1974 г. J1. Терениусу и А. Вальстрему с помощью радиорецепторного анализа [118, 119]. Практически одновременно И. Хьюз и соавт. [120] выделили из экстрактов мозговой ткани свиньи вещество, обладающее аналогичным морфину анальгетическим действием. Существование опиоподобного фактора в виде двух пентапептидов, отличающихся только С-концевой аминокислотой, подтвердили Г. Симантов и С. Снейдер [121]. Пептиды были названы Met- и Leu-энкефалинами. Оказалось, что последовательность Met-энкефалина содержится в структуре аденогипофизарного пептида (3-липотропина, имеющего последовательность из 91 аминокислотного остатка. Нейропептиды с такой последовательностью ранее были обнаружены и идентифицированы в ткани гипофиза нескольких видов животных С. Ли [122] и С. Ли и Д. Чангом [123]. Было известно, что Р-липотропин обладает умеренной жиромобилизующей и меланоцитстимулирующей активностью. Однако до этого никто не отмечал связи его с опиатными рецепторами и не приписывал ему опиоидной активности; Р-липотропин образуется из прегормо-нального белка аденогипофиза, в состав которого входит также адренокортикотропный гормон (АКТГ).
Met- и Ьеи-энкефалины были первыми и простейшими эндогенными представителями особого класса биологически активных веществ -нейромедиаторов (нейротрансмиттеров) и нейромодуляторов, участвующих в регуляции основных висцеральных (внутренних) систем организма. Вслед за этим почти сразу же последовало открытие ряда других нейрогормонов, представляющих собой более высокомолекулярные пептиды, на N-концах которых находится Met- или Ьеи-энкефалиновая последовательность. Почти одновременно в 1976 г. Б. Кох и соавт. [124], А. Голдштейн [125], Л. Граф и соавт. [126] и Г. Тешемахер и соавт. [127] обнаружили несколько пептидных опиоподобных по своему действию веществ, названных эндорфинами. Они также оказались фрагментами p-липотропина. Вскоре были выделены и синтезированы гексадека- и гептадекапептидные а- и у-эндорфины [128-131], входящие в р-эндорфин. состоящий из 31 аминокислотного остатка и являющийся, в свою очередь, С-концевой частью Р-липотропина (61-91). Последним был выделен нонадекапептидный участок Р-эндорфина, названный 5-эндорфином [132, 133] (рис. III. 23).
