Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
Важную роль в функционировании нейронов играет совместное фосфорилирование протеинкиназами А II типа и В II типа высокомолекулярного (Мг = 270 кД) белка МАР-2, сконцентрированного в дендритах нейронов. Как упоминалось, именно здесь локализована Р-субъединица А-киназы II типа, которая обладает высоким сродством к МАР-2 и является своеобразным “якорем” цАМФ-зависимой фосфорилирующей активности в дендритах. МАР-2 участвует в сборке микрбтрубочек: фосфорилирование этого белка киназами В и АII типа контролирует процесс сборки и, таким образом, может модулировать функциональную активность нейронов. МАР-2 фосфорилирует также протеинкиназа С; роль этого процесса в функционировании нейронов выясняется.
353
Предполагается, что комплекс МАР-2 — Р-субъединица А-киназы II типа может изменять проницаемость мембран нейронов для Na+ и К+ без фосфорилирования К-субъединицей киназы. Возможно, сигналом для такого изменения мембранной проницаемости является взаимодействие цАМФ с Р-субъе-диницей протеинкиназы II типа, ассоциированной с МАР-2. Сигнал распространяется по цитоскелету к мембране нейронов с очень высокой частотой; для поддержания такой частоты достаточное время требуется энергия АТФ (но не АТФ-зависимое фосфорилирование).
Синергизм в действии протеинкиназ В и А в нервной ткани проявляется также при потенцировании цАМФ-индуцируемых входяших токов внутриклеточными ионами Са. Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ в нейронах виноградной улитки приводит к деполяризации мембраны, а в условиях фиксации потенциала — к возникновению ионного тока по каналам пассивной проницаемости. Увеличение внутриклеточной концентрации Са2+ приводит к значительному увеличению амплитуды и длительности цАМФ-тока.
Можно полагать, что синергическое действие Са2 ' и иАМФ на соответствующие ионные каналы связано с наличием у последних двух различных участков фосфорилирования: для В- и А-киназ. Возникающие под влиянием КМ-зависимого фосфорилирования изменения в структуре канала обеспечивают повышение доступности соответствующего участка фосфорилирования для протеинкиназы А. Напротив, при изучении влияния внутриклеточного Са21 на Са-зависимые калиевые каналы взаимодействие двух систем вторичных посредников отличается тем, что цАМФ выступает в роли агента, повышающего чувствительность канала к внутриклеточному Са-!+ и КМ. Можно полагать, что регуляция числа каналов и их активности с помощью протеинфосфо-рилирования связана с изменениями в процессах поведения и обучения.
В последнее время появились данные о регуляции протеин-киназной и протеинфосфатазной активности с помощью Са-связывающего белка S-100 (см. также гл.2). S-100 активирует фосфопротеинфосфатазы мозга, а также модулирует активность ядерных и цитоплазматических протеинкиназ этой ткани, в частности К-субъединицы протеинкиназы A. S-IOO ингибирует фосфорилирование ряда субстратов в клетках мозга; кальмодулин активирует фосфорилирование этих же белков. Возможно, S-I00 и кальмодулин действуют в мозге как антагонисты. Во всяком случае, в нервной ткани реализуется еще один путь Са-зависимого фосфорилирования-дефосфорилирования, независимый от КМ-стимулируемого процесса. S-100-стимулируемое фосфорилирование-дефосфорилирование может принимать участие в регуляции ряда функций нервных клеток.
Необходимо отметить участие В-киназы II типа наряду с про-
354
теинкиназой А в фосфорилировании и соответствующей активации тирозингидроксклазы, что приводит к ускорению синтеза катехоламинов в ответ на нервный импульс и нейромедиатор-ный сигнал. Установлено, что гриптофангидроксилаза — фермент, катализирующий первую реакцию биосинтеза серотонина, также фосфорилируется протеинкиназой В II типа. Фосфорилирование триптофангидроксилазы приводит к двукратному увеличению ее активности. Таким образом, Са-КМ-зависимое фосфорилирование ферментов, принимающих участие в синтезе нейромедиаторов и гормонов, является одним из ключевых аспектов участия В-киназ в нейрогуморальной регуляции.
¦ В заключение этого раздела отметим, что на основании результатов многочисленных исследований установлена тесная взаимосвязь между процессами, регулируемыми Са2+, цАМФ и 2-5А. Это дает основание для их рассмотрения в рамках единой регуляторной системы. Взаимодействие Са2+, цАМФ и 2-5А обусловлено двумя типами регуляторных связей. Во-первых, ряд жизненно важных для клеток реакций контролируется этими вторичными посредниками одновременно. Так, например, активность киназы фосфорилазы гликогена зависит от цАМФ и Са2+, скорость синтеза белка полирибосомами контролируется с помощью фосфорилирования А-киназой и уровнем 2-5А и т.д. Во-вторых, увеличение внутриклеточного уровня одного из посредников приводит к изменению содержания других. Так, возрастание уровня цАМФ обесловливает индукцию олиго(А)-синтетазы и ингибирование 2'-фосфодиэстеразы, что приводит к увеличению концентрации 2-5А. В свою очередь, Са2 и 2-5А активируют фосфодиэстеразу цАМФ (по-видимому, разные формы фермента) и тем самым вызывают падение уровня цАМФ. Кроме того, увеличение внутриклеточного уровня цАМФ приводит к выбросу Са2+ из митохондрий в цитоплазму и высвобождению кальмодулина из примембранных компартментов.
