Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Для решения стереохимических проблем следует использовать молекулярные модели. Существуют два типа таких моделей; первый — это скелетные или рамочные модели, предложенные Дрейдингом или Кендрью. В них обозначены центры связей, соединяющих атомы, и они очень удобны для поиска конформаций, обеспечивающих взаимодействие двух молекул. Другой тип — шариковые модели, позволяет оценить не только форму молекулы, но и занимаемый ею объем. Поэтому они очень удобны для рассмотрения общей формы, поверхности и объема молекулы. На практике химики пользуются всеми тремя видами моделей. Существуют еще и CCS-модели, которые, являясь в принципе скелетными, могут быть легко преобразованы в шариковые и наоборот [Clarke, 1977].
Построение молекулярных моделей см. Walton (1978).
12.1. Оптическая изомерия
Атом углерода более всех других атомов способен к образованию различных стереоизомеров, о которых пойдет речь в этом и двух последующих разделах. Большинство оптических изомеров возникает из-за того, что в молекуле вещества есть атом углерода, связанный простыми связями с четырьмя разными атомами или группами атомов. Атом углерода с четырьмя разными заместителями называется асимметрическим.
Четыре связи атома углерода, имеющего сферическую форму, направлены к вершинам тетраэдра, в центре которого расположен сам атом углерода. Углы между связями равны 109°. У простой молекулы, образованной атомом углерода, соединенным с четырьмя заместителями А, В, С и D, при сохранении порядка расположения заместителей все проекции равноценны. Так, формулой (12.5) представлен вариант, когда заместители В, С и D лежат в одной плоскости, а заместитель А находится над ней. Этот же тетраэдр можно повернуть так, что любой из заместителей (В, С или D) окажется над плоскостью, в которой расположены три остальные. В формулах (12.5—12.7) представлены различные расположения тетраэдрической молекулы относительно одной плоскости. Однако если поменять местами два заместителя [ср. формулы (12.5) и (12.8)], то получается другое соединение, т. е. другой представитель хиральной пары. Рассмотрим этот вопрос подробнее на примере молочной кислоты (12.9).
199" в 5 в в H
Ad °<?>с Ж A ""ir*
А А ОН
(12.5) (12.6) (12.7) (12.8) Молочная кислота
Тетраэдр
Если к центральному атому углерода присоединены четыре разных атома или группы, как в молекуле молочной кислоты (12.9), то возможны два различных расположения этих заместителей в пространстве, а именно (12.10) и (12.11). Эти две структуры являются зеркальным отображением друг друга, как правая и левая рука. От греческого слова «kneir» произошло слово «хиральный», поэтому такая пара соединений называется хиральной или энантиомер (раньше применяли и такие названия, как энантиоморфы или оптические антиподы).
Оба энантиомера обладают идентичными химическими свойствами. У них одинаковы и физические свойства, за исключением одного: каждый вращает плоскость поляризации света на один и тот же угол в противоположные стороны. У всех хи-ральных молекул есть оптические изомеры. Оптически активные вещества избирательно абсорбируются на таких оптически активных поверхностях, как поверхность белковых молекул, и поэтому один и тот же биологический эффект двух оптических изомеров может быть выражен в разной степени.
в в
W ^ LS LJ---^ ---О
А А
(12.10) (12.11)
При написании структурной формулы значительно проще изображать молекулу в плоскости, располагая в центре атом углерода и отходящие от него четыре связи к заместителям — в четырех углах тетраэдра. При такой записи изображением одного энантиомера молочной кислоты служит формула (12.10), а другого — формула (12.11). Клинообразное изображение связи обозначает, что атом на утолщенном конце клина находится над плоскостью бумаги, а атомы на конце пунктирных линий — под плоскостью бумаги, на которой расположен центральный атом углерода. Плоское изображение (12.10) соответствует объемному изображению (12.6). В сложных молекулах или для ускорения записи клинышки в изображении связей можно заменить утолщенными линиями, как, например в (7.11), но пунктирные линии нельзя заменять тремя точками, так как последними обозначают водородные связи.
Часто при нагревании, а также под действием кислоты или щелочи один чистый энантиомер может превращаться в смесь,
200" содержащую равное количество обоих энантиомеров; при этом оптическая активность пропадает. Такое явление называют рацемизацией. Разделение рацемической смеси оптических изомеров возможно с помощью оптически активных ионов с противоположным (относительно энантиомеров) зарядом или ферментов, разрушающих лишь один энантиомер [WiIen1 1971; WiIen, Collet, Jacques, 1977]. Иногда удается разделить энантиомеры хроматографией на асимметрических носителях [Albert, Serjeant, 1964].
По данным 1980 г. из 2000 наиболее широко применяемых лекарственных веществ около половины составляют хиральные соединения. Из синтетических препаратов в виде оптически активных энантиомеров применяют только 88. Из 550 пестицидов лишь 103 имеют хиральный центр.
