Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
(11.14)
149" Таблица 11.1. Логарифмы констант устойчивости некоторых
обозначены
Лигаид
PKa
Fe3+
Cu2+
Глицин (11.1) Цистеин (11.3) Гистидин (11.2) Гистамин (7.6)
Этилендиамин (рис. 11.2) ЭДТА (11.27) Птероилглутаминовая кислота (фолиевая кислота (см. 9.20) Гипоксантин (9.52) Гуанознн Аденин (4.3) 8-Гидроксихннолин (ок-син) (11.30) орто-Фенантролин (11.18) Бипиридил (11.19) Щавелевая кислота Салициловая кислота Тетрациклин (11.36) Гидразид изоникотнно-вой кислоты (изониа-зид) (11.37) Диметилдитиокарбами-новая кислота (3.57)
9,9; 2,4 10 8,5; 45
10,3; 8,4; 2,0 см.1 см.1
9,2; 6,0; 1,8 ? 10,5; 49
9,8; 6,0 4 10; 46
10,1; 7,0 S 11; 2202
11,0; 6,3; 2,7; 2,0 24 19
8,3 ? 28
8,9; 2,0 ? 6
9,3 ? 6
9,8; 4,3 ? 44
11,2; 3,8 12; 224; 336 12; 223
4,9 з14 220
4,3 ? 317
4,2; 1,2 10 6
13,4; 3,0 16; 228 11; 49
9,6; 7,8; 3,4 10; 325 8; 43
10,8; 3,5; 1,9 ? 8
3,2 ? 11; 222
I Цнстеин окисляется этим катионом. ' Ср. iIl для Cu+.
II Для Ca2+ также —3.
Комплекс марганца с бипиридилом 2 : 1 (log ? 6) обозначен как 26, а ЭДТА 1 : 1 Данные для тетрациклина см. [Albert, Rees, 1956], изониазида [Albert, 19561, сали днметнлдитнокарбаминоаой кислоты [Janssen, 1958J, аминокислот [Albert, 1950, 19о2],
Растения также содержат специальные химические соединения, способные связывать железо. Многие злаковые культуры выделяют в почву мугинеивую кислоту (11.13), способную образовывать с ионом железа (Fe3+) комплекс, который затем поглощается и используется растениями. Мугинеивая кислота представляет собой производное азотсодержащего циклического соединения азетидина. В отсутствие необходимого количества железа у растений наступает хлоротическое состояние и они увядают [Mino et al., 1981].
Некоторые природные агонисты млекопитающих, а именно тироксин (11.14), норадреналин (7.5) и гистамин (7.6) способны связывать металлы. Только у млекопитающих в митохондриях накапливается кальций.
150" комплексообразующнх агентов (в воде при 20 °С; насыщенные константы
как log ?)
Ni2+ Zn2+ Со2+ Fe2+ Mn2+ Mg2+
6; 2Il 5; 29 5; 29 Ki OO 3; 25,5 2; 24
10; 219 10; 218 816 6 4 <4
9; Мб 7; 212 7; 213 5; 29 3,5 <4
7; 2Il 5; 29 5; 29 4 3 ?
8; 3[8 6; 312 6; 314 4; 39 5 3; 25 0,4
18 16 16 14 13 9
29 27,5 28 28 26 ?
5 7 7 4 ? ?
4 4,5 3 4 3 3
4 213 4; 28 ? 3 3
10; 218 to 1Л OO 9; 217 ю OO 7; 212 4,5
324 з17 320 321 3IO 1
320 313 316 317,5 26 0,5
5,5 5 4,5 4,5 4 З3
7; 212 7 7; 2Il 6; 2Il 6; 2IO 4; 28 ?
6; 2Il 5; 29 5; 2IO 5; 29 4
5,5 5 5 ? ? ?
? 29 ? ? ? ?
(log ? 13) — как 13.
цнловон кислоты [Perrin, 1958], бнпириднла и орто-фенантролнна [Irving, Mellor, 1962], остальные значения [Sillen, Martell1 1964, и дополнения].
11.2. Химизм хелатообразования
По сравнению с ферментами, обладающими высокой специфичностью в отношении определенного металла, среди синтетических металлосвязывающих агентов подобная избирательность встречается значительно реже. Металлы по своему сродству к большинству хелатирующих агентов располагаются примерно в следующем порядке (от наибольшего сродства к наименьшему):
Fe3+, Hg2+, Cu2+, Al3+, Ni2+, Pb2+, Со2+, Zn2+, Fe2+, Cd2+, Mn2+, Mg2+,
Ca2+, Li+, Na+, К+.
Впервые общую тенденцию такого рода обнаружили Mellor и Maley (1947). Некоторые из приведенных двухвалентных металлов расположены друг за другом в периодической системе
151" следующим образом (в скобках указаны атомные номера): Mn (25), Fe (26), Со (27), Ni (28), Cu (29), Zn (30). В этом ряду, называемом первым рядом переходных элементов, сродство к хелатирующим агентам последовательно увеличивается, достигая максимума у меди (Cu2+). Повышение сродства к хелатирующим агентам является следствием уменьшения ионного радиуса [Irving, Williams, 1953]. Эта зависимость позволяет объяснить последовательность расположения металлов в приведенном выше ряду 11.1. С увеличением валентности металла происходит уменьшение его радиуса, поэтому неудивительно, что Fe3+ имеет большее сродство, чем Fe2+, а ионы трехвалентных металлов располагаются в начале ряда, тогда как одновалентные в конце (ионные радиусы приведены в. табл. 11.3). Тем не менее выполнению этого простого правила иногда препятствуют некоторые вторичные факторы, хотя приведенный порядок увеличения сродства металлов к хелатирующим агентам сохраняется для большинства лигандов.
Особого внимания заслуживают те немногочисленные хела-тирующие агенты, которые не подчиняются общему правилу. Прежде чем перейти к обсуждению таких исключений, следует рассмотреть принципы нормального хелатообразования. Значение тяжелых металлов в биологии обусловлено их способностью образовывать связи более прочные, чем обычные ионные, поскольку они отчасти координационные (разд. 8.0).
Некоторые немногочисленные лиганды (так называемые мультидентатные, например, ЭДТА) образуют с ионом металла более чем одно хелатное кольцо (комплекс 1:1). Рассмотрим три основные вида бидентатных лигандов, т. е. образующих одно кольцо в комплексе 1:1. Некоторые бидентатные лиганды (например, этилендиамин и 2.2'-бипиридил) содержат две элект-ронодонорные группы, в этом случае заряд катиона металла при образовании хелатного соединения не изменяется. Лиганды могут содержать также одну электронодонорную и одну анионную группу, как в глицине. В этом случае заряд металла уменьшается на единицу. И наконец, лиганд может содержать две анионные группы (например, щавелевая кислота), в этом случае заряд металла уменьшается на две единицы. Образование хе-латных связей атомами кислорода и азота происходит обычно лишь в тех случаях, когда при этом получаются пяти- и шести-членные циклы. Пятичленные циклы значительно стабильнее. Однако при образовании хелатных связей через серу возникают стойчивые четырехчленные циклы [Peyronel, 1940; Deskin, 1958]. На рис. 11.2 представлены три основных типа хелатных соединений. Стрелки в кольце показывают направление смещения в норме неподеленной пары электронов от атомов О, N или S к металлу. В присутствии избытка лигандов могут образовываться комплексы в соотношении 2:1. Лиганды типа щавелевой ислоты используют заряд для образования комплексов 1 : 1, эднако последние могут соединяться в дальнейшем с комплек-152 сами этилендиаминового типа, образуя комплексы смешанного типа [например, Watters, DeWitt, 1960]. Комплексы 1:1 глицинового типа способны соединяться с другими лигандами этого типа. Комплекс 1 : 1, образованный лигандами, подобными этилендиамину, может соединяться с любым из трех типов ли-гандов.
