Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
То, что кальций способствует свертыванию крови, известно давно. В некоторых тканях, особенно у низших животных, кальций может частично или полностью заменять натрий во входящем токе в нервной проводимости.
Только митохондрии млекопитающих способны накапливать кальций и при необходимости выделять его; возможно, таким образом осуществляется контроль за обызвествлением тканей. Митохондрии сердца накапливают кальций в обмен на натрий, а в митохондриях печени он заменяется ионами водорода, однако при этом сохраняется независимый канал для медленного проникновения ионов кальция. Сокращение сердечной мышцы вызывается высвобождением кальция из митохондрий, которое в свою очередь происходит под действием ионов натрия или АМФ.
138" Ка^їьмодулин —внутриклеточный, связанный с кальцием белок, участвует во многих процессах, происходящих в организме, например, в секреции, активации миозинкиназы и метаболизма циклических нуклеотидов. Подобный белок —тропо-нин-с, регулирует конформационные изменения скелетной мышцы. Контроль за сокращением скелетной мышцы полностью осуществляется внутриклеточным кальцием. Именно поэтому такие вещества, как нифедипин (разд. 14.2), блокирующие каналы, не оказывают на них никакого действия. С другой стороны, уровень кальция во внеклеточной жидкости сильно влияет на гладкую и сердечную мышцы.
Калпаин — это кальцийзависимая цистеинпротеаза, действующая в качестве необратимого регулятора почти во всех клетках млекопитающих [Murachi, 1983]. Протеины, содержащие -у-карбоксиглутаматные остатки (f-карбоксигруппы образованы с помощью витамина К), являются важными факторами свертываемости крови. Другие протеины этого типа находятся в дентине зубов и в матрице кости.
Для определения следовых количеств кальция в биохимии широко используют аэкворин. Флуоресценция этого белка, ответственного за голубое свечение медуз Aequorea, обусловлена в основном наличием кальция в среде [Shimomura, Johnson, 1969].
Роль кальция в механизмах действия лекарственных веществ см. Weiss (1978), биологические аспекты — Anghilieri, (1982) и Cheung (1980).
Магний. Катион магния занимает второе место по распррст-раненности внутри клетки подобно тому, как кальций—вне ее. Магний является незаменимым звеном, обусловливающим целостность рибосом и соединяющим их с mPHK. Он служит кофактором всех ферментов, использующих АТФ при переносе фосфатных групп, и для многих других ферментов, действие которых связано с переносом групп или гидролизом. Магний ин-гибирует высвобождение AX в концевой пластине двигательного нерва и во многих случаях действует как обратимый антагонист кальция. У бактерий магний — наиболее распространенный двухвалентный металл. Магний — ключевой компонент хлорофилла, занимающий в его молекуле центральное положение. Повышенная частота смертных случаев от сердечных заболеваний в местностях с мягкой водой обусловлена, по-видимому, отсутствием Mg2+.
Калий и натрий, ионы которых похожи с точки зрения физики, различаются по способности проникать сквозь клеточные мембраны в состоянии покоя и возбуждения, по сродству к механизму активного транспорта и возможности активировать ферменты. Так, например, мембрана нервного волокна в состоянии покоя в 30 раз более проницаема для K+, чем для Na+, а в-активном состоянии —в 10 раз более проницаема для Na+, чем для K+ (ср. разд. 7.5.1). Размер катионов в гидратированном
139" или негидратированиом состоянии не играет существенно^ роли в избирательности, различия ее определяются разницей в значениях свободных энергий: '
AFkhm. центра — AFoch центра — ДРкиСЛ- ьоды + AF0Ch. воды.
где AFueHTpa — свободная энергия притяжения между катионом и отрицательно заряженным центром; АИводы — свободная энергия гидратации катиона. Основной переменной величиной, влияющей на соотношение избирательности Na+ : K+, является величина отрицательного заряда на мембране, отражающаяся в величине рКа', Для Na+ предпочтительнее сильные кислоты, а точка перехода находится при рКа 3 [Diamond, Wright, 1969].
Калий — важнейший внутриклеточный ион всех живых организмов. Натрия в большинстве клеток содержится мало, он появляется внутри клетки только в момент возбуждения. Наземные растения всегда содержат очень мало натрия.
Даже одновалентные ионы могут существовать изолированно и часть ионов натрия в живых тканях животных находится в осмотически неактивной форме. Катионы натрия удерживаются полимерами, повторяющиеся звенья которых имеют по меньшей мере одну кислотную группу (примеры: нуклеиновые кислоты, мукополисахариды). Изолированные ионы натрия могут быть мгновенно вытеснены ионами металлов более высокой валентности; концентрация ионов натрия измеряется с помощью натрийселективного электрода [Palaty, 1966].
В последнее время экспериментально найдено много агентов, изменяющих проницаемость мембран для этих ионов. Тет-родоксин (разд. 7.5.1) снижает проницаемость мембран для ионов натрия, а валиномицин (разд. 4.2) способствует поглощению калия [Moore, Pressman, 1964]. Образуя комплекс с ионами калия, тетрафенилборат натрия (NaBPh4) может диспергировать ткани на отдельные клетки [Rappaport, Howze, 1966J.
