Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Достоверно установлена и широко используется способность меди избирательно действовать на беспозвоночных животных, 132 грибы и водоросли. Такая избирательность определяется выработанным в процессе эволюции более тонким устройством позвоночных, позволяющим им изолировать, переносить и выделять этот высокоактивный с химической точки зрения элемент. У здоровых млекопитающих более 90% всей меди связано с белком церулоплазмином, синтезируемым печенью и циркулирующим в кровотоке. Его физиологические функции заключаются в уменьшении концентрации ионов двухвалентной меди в плазме ниже токсического уровня, снабжении медью медьсодержащих ферментов и обеспечении постепенного высвобождения железа из депо. Любой избыток комплекса медь—церуло-плазмин выделяется с желчью в экскременты. Не связанная с церулоплазмином медь циркулирует в сыворотке крови в виде легко распадающегося комплекса с альбумином (разд. 11.1).
С помощью ЭПР удалось показать, что в церулоплазмине медь частично одновалентная, частично двухвалентная. Отсутствие церулоплазмина в организме является причиной наследственной гепатолентикулярной дегенерации (болезнь Вильсона), которая у детей в отсутствие лечения приводит к смерти вследствие разрушающего действия ионов двухвалентной меди на нервную систему. О лечении этого заболевания хелатообра-зующими лекарственными препаратами см. разд. 11.6.
Медьсодержащий пигмент пластоцианин (ярко-синего цвета) принимает участие в процессе переноса электронов при фотосинтезе у растений. Входя в состав дыхательного пигмента гемостатина (синего цвета) определенных моллюсков и ракообразных, медь играет такую же роль, как железо в дыхательных пигментах высших организмов. Медь необходима также для образования гемоглобина у человека.
Известно, что медь накапливается (в несколько раз больше по сравнению с другими металлами) в симпатических нервных окончаниях, в синаптических пузырьках мозга и других нервных тканях. Это способствует накоплению норадреналина в тройном комплексе с АТФ [Colburn, Maas, 1965], а также 5-гидрокситриптамина [Roberts, 1966]. Ионы двухвалентной меди, АТФ и норадреналина образуют прочно связанный тройной комплекс в соотношении 1:1:1, имеющий log К 12,15 (комплекс ион меди — норадреналин (1:1) имеет IogK 10,25). Норадреналин образует несколько более прочный комплекс, дофамин — менее прочный. Применяемые в медицине аналоги, такие как фенамин и фенилэфрин, связываются слабее. Очевидно, что оба атома кислорода катехольного фрагмента играют в связывании важную роль. Прочность связывания этих адренер-гических медиаторов и лекарственных средств с гранулами си-наптосом изменяется в том же порядке, что и константы стабильности их комплексов [Rajan, Davis, Colburn, 1974].
Более подробно о роли меди в биохимических процессах см. Sigel (1981).
133" Железо — важнейший компонент порфириновых ферментові каталазы, пероксидаз и различных цитохромов, выполняющих' роль переносчиков электронов и необходимых для всех живых клеток. Гемоглобин — дыхательный пигмент, содержащийся в эритроцитах млекопитающих, птиц, рептилий, земноводных Л рыб. Гемоглобин обнаружен также в плазме нескольких видов моллюсков и кольчатых червей (некоторые виды кольчатых червей имеют железосодержащий дыхательный пигмент зеленого цвета — хлорокруорин). Миоглобин — пигмент мышц, являющийся переносчиком кислорода, по структуре очень напоминает гемоглобин.
Гликопептид трансферрин (ОММ 86 000) прочно связывает ионы трехвалентного железа между имидазольным и тирозино-вым остатками и снижает их содержание в сыворотке крови; в свободном состоянии ионы железа — вредны для сердца. Для образования гемоглобина ретикулоцитами может быть использовано только железо, связанное с трансферрином. Трансферрин, так же как и аналогичный ему ?-глобулин, содержащийся в куриных яйцах (кональбумин), способен настолько понижать концентрацию ионов трехвалентного железа в питательной среде, что в ней прекращается рост бактерий. Аналогичный полипептид— лактоферрин, был обнаружен в поте, слезах, молоке, а также носовых и бронхиальных выделениях. Полагают, что благодаря способности этих соединений препятствовать поглощению железа бактериями они служат эффективными средствами защиты от бактериальных инфекций, так как железо повышает болезнетворное действие многих бактерий в 100 000 раз [Bullen, Rogers, 1969].
У позвоночных основными соединениями, накапливающими железо, являются ферритин, содержащийся главным образом в печени, и гемосидерин — в селезенке и мышцах.
Железо также важнейшая составляющая некоторых непор-фириновых ферментов, например аконитазы, альдолазы и сук-цинатдегидрогеназы. Ингибирование синтеза глюкозы триптофаном в клетках животных зависит от образования хелатных связей. В процессе метаболизма триптофан превращается в пи-ридин-2,3-дикарбоновую кислоту, которая с двухвалентным железом образует комплекс, необходимый для действия фосфо-енолпируваткарбоксикиназы (ключевого фермента глюконеоге-неза) [Veneziale et al., 1967]. Для захвата необходимого им для питания железа бактерии и грибы используют сидерохромы — набор фенолов и гидроксамовых кислот (разд. 11.1).
