Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Значения pH внутри бактериальных клеток может меняться с изменением pH буферных сред, окружающих эти клетки, что подтверждается следующим экспериментом. Тирозиндекарбок-силаза Strept. faecalis обладает максимальной активностью in vitro при pH 5,5. В интактной бактериальной клетке активность этого фермента невелика, если окружающая среда нейтральная или щелочная, однако, если поместить бактерии в буфер с pH 5,0—5,5, активность фермента сильно возрастает [Gale, 1946]. Была обнаружена линейная зависимость между pH вне- и внут-
128" риклеточной жидкости для ткани сердца черепахи в пределах 6,5—9,5 (рНвнутр = рНвнешн+2,98) [Waddell, Hardman, 1960].
При проведении фармакологических исследований желательно работать с буферными растворами, даже если известно, что рецептор находится внутри клетки. Наличие внешнего буфера создает однородные условия благодаря стандартизации степени ионизации лекарственного препарата, поступающего в клетку, независимо от формы его введения и состояния химических групп, ответственных за адсорбцию лекарственного вещества на поверхности клетки и за его проникновение в клетку.
Результативность применения буферов определяется количеством клеток, с которыми буфер вступает в контакт. В массе культуры тканей лекарственное вещество может достичь рецепторов только после прохождения через другие клетки и внутриклеточную жидкость. Результаты подобных экспериментов нельзя сравнивать с результатами опытов, в которых все клетки находятся в непосредственном контакте с лекарственным веществом при известном pH [Simon, Beevers, 1951].
10.7. Заключение
Рассмотрение основных принципов, изложенных в этой главе, позволяет понять, насколько важно знать константы ионизации веществ при изучении их биологического действия.
Далее необходимо установить, в какой форме эти вещества более эффективны — в виде ионов или неионизированных молекул. Это можно сделать двумя способами, которые не исключают, а дополняют друг друга. Первый заключается в том, что введением различных заместителей в молекулу лекарственного вещества меняется величина его рКа и, таким образом, синтезируется соединение с заданной величиной рКа в любых рядах соединений (разд. 17.2). Преимущество этого метода заключается в том, что ионизация рецептора остается неизменной, а живые клетки постоянно находятся при оптимальном для них pH. Недостатком является то, что химические изменения в молекуле могут быть ответственны за изменение биологической реакции; этих затруднений можно избежать, если проводить эксперимент с двумя аналогами, имеющими одно и то же необходимое значение рKa, и считать результат верным в том случае, если он совпадает для обоих опытов. Второй метод заключается в том, что структура лекарственного вещества остается постоянной, но варьируется pH среды. Он имеет то преимущество, что в данном опыте живые клетки подвергаются воздействию только одного лекарственного вещества; влияние изменений pH на рецептор и на жизнеспособность самой клетки следует проверять отдельно в контрольных опытах.
Поскольку оба метода дают возможность контролировать степень ионизации (один из наиболее изменчивых параметров), то их применение может помочь при планировании дальнейших более сложных экспериментов.
9—731
129 Глава 11
ВЕЩЕСТВА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ МЕТАЛЛЫ
Тяжелые металлы в следовых количествах необходимы для всех форм жизни. Они проникают в живую клетку в виде катионов, но поглощение их строго регулируется, поскольку большинство (если не все) тяжелых металлов в больших количествах токсичны. Следует отметить одну особенность, заключающуюся в том, что только в очень редких случаях избыток ОДНОГО жизненно важного металла может восполнить ущерб, нанесенный недостатком другого. В действительности избыток одного металла чаще всего усугубляет вред, обусловленный недостаточностью другого.
Вещества, способные связываться с металлами, часто образуют с ними хелатные соединения1. К последним принадлежат многие эффективные лекарственные средства и другие вещества, обладающие избирательной токсичностью. Они производятся промышленностью в огромных количествах, особенно фунгициды. Их действие состоит в нарушении весьма чувствительного баланса между катионами тяжелых металлов в природе. Некоторые из них способны вытеснять металлы из живых тканей, но большинство усиливает присущую тяжелым металлам токсичность.
Помимо использования в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов, связывающие металлы вещества применяют в медицине и ветеринарии с учетом основных принципов их действия. Те из них, которые дифференцированно действуют на позвоночных и их паразитов, используются для борьбы с грибами, бактериями и вирусами (разд. 11.7—11.9). Другие вещества применяют как антидоты, так как они по-разному связывают жизненно важные или токсичные для организма металлы (разд. 11.6). Соединения, действующие различно при нормальных и патологических процессах, применяют для лечения ревматизма, сердечно-сосудистых заболеваний и рака (разд. 11.9— 11.11).
1 Вещества, связывающие металлы, называются лигандами. Если металл при связывании с лигандом оказывается заключенным в лиганде между любыми двумя элементами, такими как N, О нлн S, то образуется хелатное кольцо. В таком соединении металл более прочно связан с лигандом, чем в нехелатированном, где он не является частью кольца. Термин «хелат», предложенный Morgan, Drew (1920), происходит от греческого слова khele — клешня (краба).
