Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Физика -> Альберт А. -> "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2" -> 120

Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.

Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 — М.: Медицина , 1989. — 432 c.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка): izbiratelnayatoksichnostt21989.djvu
Предыдущая << 1 .. 114 115 116 117 118 119 < 120 > 121 122 123 124 125 126 .. 191 >> Следующая


Молекула синтетического соединения 2-пентилпенема (13.18, б) отличается от пенициллина наличием двойной связи, расположенной, так же как в цефалоспорине. Это вещество довольно стабильно и его антибактериальная активность сравнима с таковой пенициллина. Как и у пенициллина, активен только (5R) энантиомер [Lang et al., 1979]. Структура этого соединения удивительно проста, более того, антибактериальная активность сохраняется даже у соединения (13.18, а), в котором отсутствует пентильный заместитель. Длины связей 3, 4 и 4, 7, определенные с помощью рентгеноструктурного анализа, указывают на то, что это соединение содержит пирамидальный атом азота (как в пенициллине), т. е. атом азота лежит вне плоскости связи —С—О, тогда как в обычной амидной группе вследствие сопряжения он находится в одной плоскости с этими

281" атомами. Атом азота в двух изомерных карбапенемах (13.19) и (13.20) также пирамидален. Все три соединения обладают умеренной устойчивостью к гидролизу, как и пенициллин. Изучение этих соединений показало, что два из них (13.18, а) и (13.19) обладают антибактериальным действием, тогда как соединение (13.20) его не имеет [Pfaendler et al., 1981]. На основании этих данных был сделан вывод, что ни умеренная активность ?-лактамной группы, ни пирамидальная геометрия атома азота не могут объяснить или предсказать антибактериальную активность пенициллиноподобных соединений. Cohen (1983) предполагает, что искомый определяющей фактор — это конформация карбоксильной группы, которая, видимо, должна быть в экваториальном положении в соединениях, обладающих антибактериальным действием, как в (13.18) и (13.19), а не в аксиальном, как в (13.20). Однако в молекуле пенициллина (в растворе) конформация этой группы не фиксирована.

g_ CO-NH^_^We

Xj-c J-L

HoN

Os N

O-C(Me)2CO2H

Азтреонам (13.17)

Пенемы

а) R=H

б) R = C5H11 (13.18)

CO2H

Д2 -Карбапенем; (13.19)

О

а) Тиенамицин (R=H)

б) Производное амидина (R =-CH-'NH)

(13.22)

В настоящее время ряд новейших ?-лактамных препаратов проходит клинические испытания (см. клавулановая кислота в разд. 13.1). Латамоксеф (13.21)—полусинтетический аналог цефалоспоринов, в молекуле которого атом серы заменен атомом кислорода (ср. со структурой цефамандола, табл. 13.2). Так как он лучше других цефалоспоринов проникает в СМЖ, его применяют для лечения менингита [Schaad, 1981; Neu, 1982]. Тиенамицин (13.22,а)—карбапенем, выделенный из

282" Streptomyces cattleya, обладает широким спектром действия и высокоэффективен против Pseudomonas. Поскольку он ацили-рует собственную аминогруппу, он нестабилен в концентрированных растворах, но его амидиновое производное (13.22,6) более стабильно. Оно обладает двумя полезными свойствами: ингибирует ?-лактамазы и синтез бактериальной клеточной стенки [Tally, Jacobus, Gorbach, 1978].

Более подробно о новых ?-лактамных антибактериальных агентах см. Neu (1982).

Ванкомицин (ОММ около 1500)—хлорированный поли-фениловый эфир, в состав молекулы которого входят углеводный остаток и аминокислотная боковая цепь, выделен из Streptomy-ces orientalis. О строении его молекулы см. Sheldrick и сотр. (1978). Ванкомицин соединяется с D-аланил-О-аланиновым участком мономера, служащего исходным соединением для построения клеточной стенки бактерий, поэтому растущие клетки погибают вследствие разрыва плазматической мембраны [Anderson et al., 1965]. Этот лекарственный препарат вводят внутривенно, но никогда не сочетают с другими препаратами, усиливающими его нефро-и ототоксичность. Ванкомицин, как правило, назначают только больным, инфицированным резистентными стафилококками, если эта резистентность вызвана не ?-лактамазой.

Бацитрацин, выделенный из В. subtilis, представляет собой декапептид, содержащий четыре остатка D-аминокислот и тиазолиновый цикл. Механизм его действия заключается в образовании комплекса с переносчиком углеводов — ундекапренил-пирофосфатом, в плазматической мембране, т. е. вмешательстве, в раннюю стадию синтеза клеточной стенки ,[Stone, Strominger, 1971] (разд. 5.3). Для осуществления этого процесса хребуется присутствие ионов двухвалентного металла (разд. 11.9). Из-за высокой нефротоксичности бацитрацин применяют только в качестве основного компонента антисептических мазей.

Фосфономицин (13.23), 1,3-эпоксипропилфосфоновая кислота, выделен из вида Streptomyces. Подобно фосфоенолпи-рувату он ковалентно связывается с остатком цистеина в УДФ-ацетилглюкозаминпирувилтрансферазе. В результате этого ингибируется ранняя стадия биосинтеза пептидогликана и предотвращается образование новой клеточной стенки. В Италии его применяют в педиатрии, например для лечения менингита, вызванного грамотрицательными бактериями [Kahan et al., 1974].

н

H

фпсфономицин (13.23)

283" 13.3. Фосфорорганические соединения и карбаматы

Соединения, рассматриваемые в этом разделе, обладают способностью адилировать эстеразы, особенно АХЭ. Существует корреляция между способностью этих соединений вызывать гибель насекомых и ингибировать изоферменты АХЭ грудной клетки (но не мозга) [Biglеу, 1966; Farnham, Gregory, Sawicki, 1966]. Точно так же токсическое действие органических фосфатов на млекопитающих прямо пропорционально их ингибирую-щему действию на АХЭ [ Aldridge, Barnes, 1952].
Предыдущая << 1 .. 114 115 116 117 118 119 < 120 > 121 122 123 124 125 126 .. 191 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed