Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Пролекарства, превращающиеся в пенициллины, рассмотрены в разд. 3.6.
Более подробно о ?-лактамных антибиотиках см. Morin, Cor-тап (1982).
(13.14)
278" 13.2. Цефалоспорины и другие ?-лактамные ингибиторы образования клеточных стенок
В 1948 г. Brotzu обнаружил антибиотические свойства плесени Cephalosporium acremonium, активным компонентом которой оказался цефалоспорин С [структура представлена формулой (13.15), где X — аминоаципиновая кислота и Y—ацетоксигруп-па (—OCOMe)] [Newton, Abraham, 1956]. Основу молекулы представляет собой ?-лактамный цикл, сконденсированный с ди-гидротиазиновым циклом, и напоминает молекулу пенициллина. Однако цефалоспорин С недостаточно эффективен, чтобы его применять в качестве противобактериального агента. Аналогично пенициллину, биологическая активность этого антибиотика усиливается при замене алифатической цепочки в положении 7 ароматическим циклом. Для этого цефалоспорин гид-ролизуют в 7-аминоцефалоспорановую кислоту (13.15) (X = H и Y = —ОСОМе), похожую на 6-аминопенициллановую кислоту (13.4, а), из которой получают полусинтетические цефалоспорины.
VUM н I-1 OMe Н
CH2-CO-NH^f
Л—N
О ^r ^CH2O-CONH2 CO2H
C^елет молекулы цефалоспорина Цефокситин
(13.15) (13.16)
Цефалоспорины, так же как пенициллин, блокируют D-ала-нинузнающую полимеразу, ответственную за синтез новой клеточной оболочки бактерий [Abraham, 1962]. Более дорогостоящие, чем пенициллин, и менее активные цефалоспорины обычно не применяют при инфекциях, вызванных грамположительнымн бактериями. Однако они чрезвычайно нужны сравнительно не большому числу больных, чувствительных к пенициллину, хотя следует помнить, о том, что у некоторых людей обнаруживается и чувствительность к цефалоспорину. Гораздо чаще цефалоспорины применяют против штаммов Staphylococcus aureus, не чувствительных к бензилпенициллину, содержащих действующую только на пенициллины ?-лактамазу (так называемую пеницил-лазу). Учитывая тот факт, что существуют штаммы, содержащие цефалоспориназы, прежде чем начинать лечение, следует проводить первичные проверки в патолабораториях. Цефаман-дол и цефокситин (см. ниже) действуют против грамотрицатель-ных микроорганизмов подобно группе карбенициллина.
В табл. 13.2 представлены химическая структура и международные названия основных типов цефалоспоринов.
Ц ефа л от и н — первый полусинтетический цефалоспорин, более других устойчив к действию ?-лактамазы стафилококков
279" Таблица 13.2. Антибиотики группы цефалоспорииа
Название
Включены в качестве заместителя в (13.15)
положение 7
положение 3
Цефалотин1
Цефалоридин Цеф алексин2
Цефамандол
Цефотаксим
Цефуроксим
Iv Ji-CH2CO-S
аналогично цефалотину
N-
J
и
о
-С—coll
N I
OMe
_с-со—
-О—COMe
N
—H N-N -S-f >
\ / N
I
Me -OMe
-O-CONH2
N
OMe
1 Цефарипин действует аналогично.
2 Аналогичным действием при пероральном введении обладают цефаклор, цефадрок-сил, цефрадин.
и наиболее широко применяется в медицинской практике. Вводится внутривенно, так как плохо всасывается при пероральном введении, а внутримышечные инъекции болезненны.
Цефалоридин — также один из первых синтетических цефалоспоринов, его биологическое действие сходно с действием цефалотина, но изменения структуры молекулы привели к уменьшению болезненности внутримышечных инъекций. Он обладает токсическим действием на почки. Цефалексин — первый цефалоспорин для перорального применения, содержит, подобно ампициллину (13.9) в боковой цепи глицин. Он эффективнее всего действует против грамположительных микроорганизмов и похож на цефалотин, но слабее последнего. Для уменьшения выведения всех этих антибиотиков с мочой их вводят вместе с пробенецидом (3.16).
Цефамандол — первый цефалоспорин, уничтожающий грамотрицательные микроорганизмы, — действие, еще более сильно выраженное у цефотаксима и цефуроксима. Эти лекарственные препараты вводятся в инъекционной форме, они очень
280" эффективны при нозокомиальных инфекциях и являются альтернативой для группы карбенициллина. Применяют их и в качестве уроантисептиков.
Цефокситин (13.16) выделен не из грибка, а из бактерий (Streptomyces sp.), содержащих цефомицин, в молекуле которого, как и у цефалоспорина С, в боковой цепи находится амино-адипиновая кислота. При замене этой боковой цепи получается цефокситин, высокоэффективный против грамотрицательных (но не грамположительных) микроорганизмов (вводят внутримышечно). Цефокситин — самый эффективный из цефалоспори-нов при лечении тяжелых кишечных инфекционных заболеваний, вызываемых анаэробными Bacterioides fragilis. Устойчивость цефокситина к действию ?-лактамаз, секретируемых грамотрицательными микроорганизмами, связана со стерически-ми затруднениями, возникающими в результате «двойного замещения» в положении 7 (метоксигруппа присутствует и в молекуле природного соединения, выделяемого бактериями).
О цефалоспоринах см. Neu (1982) и Morin, Gorman (1982).
Механизм действия ?-лактамных антибиотиков. Двойная связь в шестичленном цикле молекул цефалоспоринов, по-видимому, активирует ?-лактамную группу аналогично торзионному эффекту, который оказывает пятичленный цикл пенициллинов [Sweet, Dahl, 1970]. Перемещение двойной связи в положение 2, 3 лишает соединение биологической активности. Предполагают, что на ацилирующую способность цефалоспоринов, усиливающуюся двойной связью в положениях 3 и 4, влияет делокализа-ция электронов, вызванная енаминовым сопряжением вне лак-тамного цикла [Sweet, Dahl, 1970]. Однако после создания других типов ?-лактамных противобактериальных агентов стало очевидно, что не только эта структура определяет взаимодействие лекарственного вещества и полимеразой клеточной стенки. Прежде всего вызывает удивление тот факт, что наличие в соединении даже такого простого цикла, как азетидин-2-он, может обеспечивать ему пенициллиноподобную активность, как, например, у азтреонама (13.17) [Kamiya et al., 1981; Cohen, 1983].
