Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Более подробно о противоопухолевой терапии см. Carter и сотр. (1981).
27 1.1.4. Клинические исследования
Каждый этап создания новых лекарственных препаратов следует тщательно анализировать с точки зрения экономики, поскольку любое дополнительное фармакологическое исследование повышает их стоимость [Cavalla, 1981]. После того как в экспериментах на двух видах лабораторных животных установлены специфическая активность и безвредность нового вещества, всю дальнейшую информацию можно получить только после испытаний на людях. Многие вещества, показавшие высокую специфическую активность в экспериментах на животных, по целому ряду причин оказались в дальнейшем непригодными для клиники из-за кратковременности действия, плохой всасываемости из кишечника или серьезных побочных эффектов, которые в эксперименте на животных не обнаруживались. И наоборот, весьма часты случаи, когда после клинических испытаний в медицинскую практику входило соединение, которое в экспериментах на животных не было самым активным.
При испытаниях на разных видах животных не всегда удается проследить корреляцию между дозой и активностью препарата, однако с активностью хорошо коррелируется уровень содержания вещества в крови. Поэтому первой задачей клинических исследований должно быть установление дозы, обеспечивающей тот же уровень лекарственного вещества в крови человека, при котором был достигнут лечебный эффект на животных. Целесообразно первые клинические испытания проводить на здоровых добровольцах. На основании фармакокинетических данных, полученных у них после выполнения необходимых анализов крови и мочи (разд. 3.7), можно рассчитать эффективную безопасную дозу лекарственного вещества.
Следующей стадией, при условии явных преимуществ нового лекарственного вещества перед уже имеющимися препаратами, должны быть клинические испытания. При этом обязательно используются такие общепринятые приемы, как применение плацебо и перекрестные тесты. При проведении клинических исследований, если испытание нового лекарственного вещества сопряжено хотя бы с малой степенью риска, следует получить максимально возможную информацию и использовать данные, полученные на патологоанатомическом материале, биоптатах тканей или на культуре ткани. Безусловно, наиболее достоверные данные можно получить при клинических исследованиях, но эти испытания должны проводиться в строгом соответствии с этическими требованиями, установленными декларацией, принятой в Хельсинки в 1964 г. Всемирной медицинской ассоциацией.
Небезынтересно подсчитать, какое количество избирательно токсичных агентов используется в настоящее время. По данным ФДА в США в 1981 г. применялось более 4000 лекарственных веществ, а количество используемых пестицидов, согласно дан-
28 ным Агентства по охране окружающей среды, равнялось 15 000. Справочники и банки данных по биологически активным соединениям приведены в разд. 17.4.
1.2. Физическая основа избирательности: три фактора
Существуют три основных фактора, определяющие возможность проявления избирательной токсичности биологически активным веществом. Соединение может, во-первых, избирательно накапливаться во вредных клетках, во-вторых, вмешиваться в химические процессы, важные для вредных (но не полезных) клеток, и, в-третьих, взаимодействовать с цитологическими структурами, существующими только во вредных клетках. Избирательность действия токсического агента может определяться двумя или даже тремя факторами, но лимитирующим всегда является один из них.
А. Избирательность действия, обусловленная преимущественным накоплением вещества, может быть вызвана морфологическими особенностями. Например, сильная опушенность сорняков по сравнению с культурными злаками или относительно большая (в расчете на единицу веса) уязвимая поверхность тела насекомых по сравнению с млекопитающими приводит к большей площади контакта распыляемого агента с вредным видом. В ряде других случаев избирательное накопление осуществляется по более сложным механизмам (см. главу 3).
Б. Избирательность, обусловленная биохимическими различиями. Если считать, что у всех живых существ, будь то животные, растения или микробы, биохимические процессы протекают одинаково, то биохимия не предоставляет возможности для проявления избирательной токсичности. Отметим некоторые из-важнейших особенностей универсальной и фундаментальной биохимической основы организмов. Первичной единицей жизни во всех ее проявлениях служит клетка (даже вирусы паразитируют в клетках, обеспечивая себе питание и размножение). Все виды живого содержат нуклеиновую кислоту, в которой закодирована генетическая информация о функциях данного организма. Далее известно, что такие вещества, как колхицин, нарушают митоз у всех организмов на одной и той же стадии. Это свидетельствует об универсальности биохимического механизма клеточного деления. Точно так же одинаково протекают во всех клетках катаболические процессы, а также процессы гликолиза у таких низших форм живого, как, например, дрожжи, и в столь высокоорганизованных структурах, как мышечная ткань или печень человека. Это с исчерпывающей полнотой было показано в экспериментах с применением ингибиторов при выделении и идентификации ферментов и промежуточных продуктов. Далее, аденозинтрифосфат служит универсальной «валютой» в энергетическом обмене: с помощью АТФ во всех клетках осуществляется перенос энергии между разными процесса-
