Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
началык й концентрации сАМР (Traber, Guilis, Hamprecht, 1975; Hamprecht, 1977) (рис. 10.1) и к некоторому увеличению концентрации Са2+ по отношению к исходному уровню. Формирование физической зависимости сопровождается увеличением базальной и норадреналинстимулируемой активности аденилазы в коре (Kuriyama, 1982; Lollens et al., 1978), сАМР-зависимой проте-инкиназы
Это может привести к значительной компенсации ингибирующего влияния опиатов на активность аденилатциклазы. Таким образом, направленность изменений в системе сАМР при длительном введении морфина такова, что первичные эффекты морфина могут компенсироваться (рис. 10.1). Наркотический голод вызывает синдром абстиненции, что сопровождается снятием ингибирующего эффекта морфина, увеличением активности адени-латциклазы, уровня концентрации сАМР, активности протеинки-назы к связанных с ними систем.
Таким образом, в настоящий момент выдвинуты две концепции механизма воздействия наркотиков: 1 - наличие двух путей действия с разнонаправленными эффектами (Tatum, Seevers, Collins, 1929; Варфоломеев, Зайцев и др., 1989; Varfolomeev, Zaitsev, 1989);
2 -- существование адаптационных процессов, запускающихся и развивающихся в ответ на неоднократное воздействие стимула (Himrndsbach, 1943).
Итак, проведенный нами анализ литературы и текущей ситуации по этому вопросу позволяет свести рассмотрение к двум кинетическим моделям, содержащим минимум компонент. Будем строить модели в возможно более общем виде, но допуская детализацию при рассмотрении конкретных рецепторных и ферментативных взаимодействий, учитывая обсуждаемую выше направленность изменений в системе при хронической обработке наркоти-ьом. Эти две обобщенные модели будем называть “модель двойного действия” и ‘''модель с отрицательной обратной связью”.
Попытаемся ответить на вопрос: какими кинетическими свойствами должны обладать вещество и эффекторная система, на ко-lopyio вещество действует, чтобы многократное или постоянное вв< д< нио его приводило к возникновению физической зависимости'.’ Фактически это эквивалентно ответу на вопрос: какими кине-пгкскими свойствами должна обладать биохимическая система, чюбы. с одной стороны, несмотря на длительное действие наркотического вещества, наблюдалась толерантность к нему, т.е. восстановление концентрации некоторых ключевых соединений (нап-;>им< р. вторичных мессенджеров, сАМР), а с другой - отмена !-aj ь,) гцКа приводила к резкому в.:плееку концешрации этих Мс-| а боли ; ов (см. рис, 10.1)?
! П(‘
Х.1. КИНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КОНСЕРВАТИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ РЕЦЕПТОРНО-ФЕРМЕНТНЫХ СИСТЕМ ПРИ
ДЕЙСТВИИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ
СОЕДИНЕНИЙ
X 1.1. Кинетические модели
Базовыми элементами кинетических моделей, описывающих поведение рецепторно-ферментных систем, могут быть некий обобщенный ключевой метаболит "Р”, определенный уровень концентрации которого является особенно важным для "нормального’’ функционирования организма, ткани, клетки; субстрат S, из которого синтезируется ключевой метаболит с участием рецепторно-ферментной системы Е; физиологически активное соединение L, например наркотической природы, действующее на Е. В качестве такого ключевого метаболита Р может выступать, например, сА^1Р, какой-либо медиатор и т.п.
В прйведенных выше обозначениях процесс функционирования консервативной рецепторноферментной системы при дейст-
[р], уел.ей. \L
t, цел. е8.
t, уел.60.
Рис. 10.2. Изменение концентрации ключевого метаболита Р в рецеп-ВИИ Наркотических веществ мож- торно-ферментной системе, облада-HO графически представить од- юЩей свойством консервативности,
в случае ингибирующего влияния
ним из двух рассмотренных на
наркотического соединения L (Л) (Traber et al., 1975) или активирующего его влияния L (Б).
Стрелками показаны моменты введения наркотического вещества и его отмены
рис. 10.2 способов.
Задача кинетического рассмотрения фактически сводится к выявлению взаимосвязей, которые должны существовать в
выбранной нами системе, чтобы соблюдалось условие консервативности по [Р]гТ при действии физиологически активного вещества, i.e. чтобы [Р]Ст.1 было равно [Р]ст.о- Летальное рассмо'1 рение известных гипотез действия физиологически активных веществ показывает, чги все они могут быть сведены
к простейшим моделям двух типов: моделям с отрицательной
обратной связью между ключевым продуктом Р и синтезирующей его рецепторно-ферментной системой Е, на активность которой действует вещество L (Himmelsbach, 1943; Wilder, 1980; Thomas, Hoffman, 1987), либо моделям двойного действия физиологически активного соединения. В рамках модели двойного действия предполагается, что вещество дает два противоположно направленных эффекта, с одной стороны, изменение активности рецепторно-ферментной системы, с другой - влияние на концентрацию ее компоненте". (например, на синтез или деградацию Е или Р) (Martin, 1968; Варфоломеев, Зайцев, 1989; Varfolomeev, Zaitsev, 1989).
