Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
Как правило, развитие болезни трехстадийно: начальная стадия характеризуется изменением реактивности организма и появлением психической зависимости; хроническая связана с завершением формирования физической зависимости; поздняя характеризуется истощением всех сил организма. Продолжительность стадий, клиническая картина и степень выраженности симптомов зависят от вида наркотика, дозы, способа введения, а также от возраста и общего состояния больного (Вальдман, Бабаян, Звартау, 1988).
Одна из множества теорий формирования физической зависимости выдвигает принцип гомеостатической адаптации при воздействии наркотика и контр адаптации при отмене воздействия. При отмене достигнутый гомеостаз нарушается, и сформировавшийся за период адаптации режим системы регуляции метаболизма проявляется через синдром абстиненции (Himmelsbach, 1943).
Согласно другой теории, наркотики имеют две фазы действия (Tatum, Seevers, Collins, 1929): фазу возбуждения и фазу угнетения. Первая всегда менее продолжительна, поэтому требуется дополнительное введение и увеличение дозы, для того чтобы наступил ожидаемый наркоманом эффект. Этот процесс, возможно, лежит в основе развития толерантности (привыкание и повышение сопротивляемости) к веществу и вслед за развитием психической зависимости вызывает физическую зависимость от наркотика.
Физическая зависимость проявляется в непреодолимом влечении к наркотику и абстиненции (синдром отмены препарата). Влечение к наркотику определяет все поступки наркоманов, вытесняя даже чувства голода, жажды, половые инстинкты. Замена привычного препарата на другой не приводит к удовлетворению.
дискомфорт, как правило, не исчезает. Симптом абстиненции развивается в связи с прекращением или задержкой приема вещества.
Направленность хронического действия наркотика такова, что проявления абстиненции (синдром отмены препарата) всегда противоположны прямому действию наркотика (Вальдман, Бабаян, Звартау, 1988). Так, если у человека, не привыкшего к наркотику, препарат сужает зрачки, понижает температуру тела и артериальное давление, вызывает успокаивающий эффект, то при отмене наркотика у больного происходит обратная картина: зрачки расширяются, температура тела и артериальное давление повышаются, наступает бессонница.
Формирование физической зависимости от опиатов (морфин и его производные) - классических соединений наркотической природы - характеризуется следующими свойствами (Вальдман, Бабаян, Звартау, 1988): 1) длительность начальной стадии от 2-3 до 6-8 мес; 2) опасность, специфически присущая соединениям этой группы, - очень быстрое привыкание, развитие толерантности к острым эффектам опиатов; 3) зависимость развивается только при продолжительном воздействии опиатов и тем быстрее, чем выше разовые и суточные дозы; 4) меняется картина опьянения: эйфория с последующей расслабленностью на начальной стадии сменяется на хронической состоянием повышенной работоспособности, подвижности после введения наркотика, вялостью и заторможенностью до введения, срок действия вещества все короче; 5) отмена опиата в течение 3-6 ч или введение селективного опиатного антагониста вызывает синдром абстиненции
- мучительные болезненные явления; 6) формирование опиатной зависимости опосредуется взаимодействием наркотика со стере-оспецифическими опиоидными рецепторами; 7) отклонения в физиологическом статусе организма у наркомана сопровождаются изменениями клеточного метаболизма в различных системах организма, определенных органах и тканях.
Известно, что введение морфина приводит и к увеличению выброса дофамина в области locus coeruleus (Di Chiara, Impera-to, 1988), усилению биосинтеза серотонина по мере формирования толерантности (Way et al., 1968), 30%-му увеличению концентрации /?-адренорецепторов в мозге (Kuriyama, 1982). Процесс формирования толерантности к наркотику и физической зависимости заметно модулировался ингибиторами белкового синтеза (циклогексамид, актиномицин Д, 8-азагуанин) (Cohen et al., 1965; Yamamoto et al., 1967). Хроническое введение морфина вызывает изменения в системе синтеза и деградации эндогенных опиоидных пептидов: 25-49%-е увеличение активности энкефалиназы (Hersh, 1982: Schwartz, Malfroy, De La Baume, 1981), модуляции экспрессии гена препроэнкефалина.
t, уел-ed.
Рис. 10.1. Кинетические кривые изменения концентрации: А - условного ключевого метаболита Р; Б - сАМР в культуре клеток NG 108-15, описываемые предполагаемыми моделями.
Стрелками показаны моменты введения наркотического вещества и его отмены. А. Рд - исходный стационарный уровень концентрации продукта; tg - время введения наркотика L; tj - момент отмены препарата L; tmax -время, при котором значение [Р] максимально после отмены эффектора. Б. сАМР при длительной обработке клеток морфином смотрели на фоне стимулирования NG 108-15 3 мкМ PGEj (Traber et al., 1975)
Противоречивые результаты получены при анализе влияния на опиоидные рецепторы мозга длительного введения морфина. Проведенное в нашей лаборатории исследование с использованием радиолигандного метода анализа (см. Х.2) показало, что у толерантных к морфину крыс изменения наблюдались не на /л-ре-цепторах (с ними морфин связывается с высоким сродством), а на 6-рецепторах, к которым сродство морфина существенно ниже и которые, казалось бы, непосредственного участия в развитии ответа организма на морфин не принимают. При этом параметры связывания лигандов с 6-рецепторами существенно ухудшаются (Зайцев и др., 1986). Как уже отмечалось выше, значительные изменения наблюдаются в метаболизме “вторичных мессенджеров”, например ионов Са2+ (Yatani et al., 1988) и сАМР, в различных отделах мозга (Wollemann, 1981; Clouet, Iwatsubo, 1975). При остром введении наблюдается понижение концентрации Са2+ и сАМР, хроническое введение приводит к восстановлению перво-
