Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Зайцев С.В. -> "Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы " -> 76

Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.

Зайцев С.В., Ярыгин К.Н., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы — МГУ, 1993. — 256 c.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка): narkomaniya1993.djvu
Предыдущая << 1 .. 70 71 72 73 74 75 < 76 > 77 78 79 80 81 82 .. 108 >> Следующая

10-5 55,9
10~4 9,73
( ---)-Бремазоцин 10-9 71,5
10-8 28,3
10~7 9,15
(±)-Бремазоцин 10“6 106
10-5 96,5
10“4 89,1
( ---)-Налоксон 10“9 66,3
10-8 31,0
10“7 4,93
( + )-Налоксон 10“6 102
10“5 99,3
10~4 86,3
*В/Во - отношение специфического связывания ,;iH-DAGO в присутствии и в отсутствие тестируемого вещества.
нЫм структурным сходством с З-аминотетралином обладают
ОПИОИДК’ i<' 11СПТИДЫ.
Изображенные на рис. 9.2 вещества оЬладают способностью ингибировать связывание специфического лиганда 3H-DAGO с Ц-рецепторами (табл. 9.1).
Наиболее эффективными ингибиторами связывания метки из “чистых” тетрагидроизохинолинов являются сальсолинол и D-тубокурарин. Бутакламол менее эффективен, бикукуллиь почти лишен активнооти. Мы исследовали лишь изомеры малоактивных соединений бутакламола и бульбокапнина. Тем не менее из табл. 9.1 видно, что (—)-изомеры производных тетрагидроизо-хинолина более эффективны, чем (+)-изомеры, что совпадает с данными литературы (Fertel et al., 1980).
(—)-Изомеры всех протестированных производных 3-аминотет-ралина способны подавлять связывание 3H-DAGO с /л-рецепторами. (+)-Изомеры этих соединений, за исключением бутакламола, неэффективны.
Отношение активностей (—) и (+)-изомеров представленных в табл. 8.1 соединений, которое может служить оценкой стереоселективности взаимодействия вещества с //-рецепторами, коррелирует с эффективностью (—)-изомера. Лля “классических” опиатов величина IC50 для (—)-изомеров не превышает 10-8 М, а (+)-изомеры даже в концентрации 10~4 М практически не влияют на связывание метки. Лля (—)-апоморфина IC50 находится в интервале 10-6-10~5 М, а (+)-апоморфин в концентрации 10~4 М вызывает лишь незначительное ингибирование связывания 3H-DAGO. Изомеры бутакламола мало различаются по активности, a IC50 (—)-изомеров находятся в интервале 2D • 10~5 — 10-4 М. Аффинность и стереоселективность производных 3-аминотетралина в общем выше по сравнению с производными тетрагидроизохинолина.
Большой интерес представляет вопрос о механизме ингибирования связывания 3H-DAGO тетрагидроизохинолинами. На рис. 9.3 и 9.4 представлены изотермы специфического связывания 3H-DAGO с мембранами мозга крысы, построенные в отсутствие и в присутствии различных концентраций сальсолинола и 5,6-АДТН. Изотермы имеют различный наклон, но отсекают равные отрезки на оси абсцисс. Такой ход изотерм удовлетворяет двум кинетическим моделям, а именно модели конкуренции меченого и немеченого лигандов за одинаковые центры связывания и модели аллостерического ингибирования связывания метки с /j-рецепгорами, вызванного взаимодействием немеченого лиганда со своими особыми центрами связывания (Ehlert, 1988). Лля дискриминации этих моделей мы использовали метод дискриминации конкурентного и аллостерического взаимодействия, предложенный Eiilert (1988). Строятся изотермы специфического связывания меченого лиганда в присутствии разных концентраций ингибитора, Если ингибирование происходит в результате конкуренции меченого лиганда и ингибитора за один центр или отрицательного кооперативного взаимодействия между различающимися цен
BlF
Рис. 9 i. А. Изотермы специфического связывания [^H]DAGO с мембранами мозга крысы в отсутствие (о) и в присутствии 5 (•), 30 (Д), 100 (А) и 340 (ф) мкМ сальсолинола.
Б: Зависимость lg(Kx/Kx — 1) от lg(A/KA). Расшифровка символов дается в тексте
в/г
Рис. 9.4. А: Изотермы специфического связывания [3H]DAGO с мембранами мозга крысы в отсутствие (•) и в присутствии 20 (Ў), 50 (•), 100 (тА') и 500 (ф) мкМ 5,6-АДТН.
Б: Зависимость lg(Kx/Kx — 1) от lg(A/KA). Расшифровка символов и сокращений дается в тексте
трами связывания метки и ингибитора, то соответствующие графики Скэтчарда представляют собой прямые, сходящиеся в одной точке оси абсцисс, причем наибольший наклон к последней имеет
изотерма связывания метки в отсутствие ингибитора. Котангенс угла наклона этой прямой к оси абсцисс дает оценку константы диссоциации меченого лиганда (Кх). Присутствие немеченого пептида в концентрации А приводит к уменьшению угла наклона. Вычисленная как котангенс угла наклона так называемая кажущаяся константа диссоциации К1 растет. Вид зависимости К1 (А) позволяет дискриминировать конкурентную и аллостерическую модели. В первом случае зависимость lg(Kx/Kx — 1) от lgA/Кд (где Кд ~ константа диссоциации немеченого лиганда) имеет вид прямой, а во втором скорость роста lg(Kx/Kx —1) при увеличении А замедляется и кривая достигает плато.
Нулевая гипотеза заключалась в том, что сальсолинол и 5,6-АЛТН конкурентно ингибируют связывание 3H-DAGO. Как следует из рис. 9.3 и 9.4, зависимость lg(Kx/Kx —1) от lgA/Кд возрастает нелинейно и, следовательно, нулевая гипотеза отвергается. Таким образом, наши результаты свидетельствуют в пользу ал-лостерического механизма ингибирования связывания 3H-DAGO с /х-рецепт о рами производными тетрагидроизохинолина и 3-аминотетралина.
Предыдущая << 1 .. 70 71 72 73 74 75 < 76 > 77 78 79 80 81 82 .. 108 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed