Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Зайцев С.В. -> "Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы " -> 73

Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.

Зайцев С.В., Ярыгин К.Н., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы — МГУ, 1993. — 256 c.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка): narkomaniya1993.djvu
Предыдущая << 1 .. 67 68 69 70 71 72 < 73 > 74 75 76 77 78 79 .. 108 >> Следующая

Как уже указывалось выше, 6-рецепторы гибридных клеток линии NG108-15 через Gi-белок сопряжены с аденилатциклазой, причем максимальное ингибирование фермента наблюдается уже при оккупации незначительной доли рецепторов. Исследования, проведенные в группе Чарнесса, показали, что введение в среду инкубации высоких концентраций этанола на протяжении 4 дней
Рис. 9.1. Взаимодействие стимуляторных и ингибиторных рецепторов в регуляции активности аденилатциклазы.
А: Рецепторы не заняты лигандами; неактивные гетеротимеры G-бел-ков связаны с GDP. Б: Активация сгимуляторного рецептора приводит к обмену GDP на GTP на Gas, диссоциацию комплекса ag с /З7 и активацию аденилатциклазы ag-GTP. В: Последующая стимуляция ингибиторного рецептора (например, опиоидного (5-рецептора) сопровождается обменом GDP на GTP на Ga^, диссоциацию комплекса а; с р") и инактивацию as-GTP /З^-субъединицами, высвободившимися при диссоциации G; (по Charness, 1989)
приводит к 3,5-кратному (если судить по изменению IC50) повышению чувствительности аденилатциклазы к ингибирующему действию опиата эторфина. Алкоголь изменял и максимальный эффект эторфина - активность аденилатциклазы в присутствии насыщающей концентрации опиата снижалась не на 73% по сравнению с базальным уровнем, как в контроле, а на 89%. Как указывалось выше, в этих условиях концентрация 6-рецепторов возрастала на 85%. В случае, когда максимальный эффект достигается при занятости небольшой части рецепторов, повышение концентрации рецепторов должно приводить к росту эффективности агониста, но не к усилению максимального эффекта (Kenakin, 1987). Следовательно, данные группы Чарнесса свидетельствуют о воздействии этанола на систему проведения сигнала. Можно себе представить несколько возможных механизмов такого воздействия, в частности изменение концентрации G-белков. Эксперименты показали, что этанол изменяет соотношение субъединиц G-белков, подавляя экспрессию 6-субъединицы (GQS) Gg-белка, обеспечивающего сопряжение аденилатциклазы с активирующими рецепторами, в то время как концентрация а-субъединицы (GQj) Gj-белка, сопрягающего фермент с 6-рецепторами, не изменяется. Можно предположить, что усиление максимального ингибирующего эффекта опиоидов в присутствии этанола связано с тем, что Gas в большей пропорции инактивируется /?, 7-субъединицами, диссоциирующими с Gos-субъединицами (рис. 9.1). Эта гипотеза подтверждается тем, что этанол снижает эффективность стимулирующих аденилатциклазу гормонов.
Описанные выше результаты получены при работе с гибридными клетками NG108-15. При работе с родственными нейроб-ластомными линиями получены в значительной степени сходные данные, хотя есть и существенные отличия. В частности, в клетках N1E-115 наблюдается ингибирование этанолом экспрессии сц-субъединицы и отсутствие влияния на максимальный эффект опиатов, а при работе с клетками N18TG2 удается выявить лишь реакцию центров связывания опиоидов, но не реакцию аденилатциклазы. Указанные отличия свидетельствуют о том, что и in vivo возможны различные эффекты этанола на нейроны разных типов, экспрессирующие опиоидные рецепторы.
Итак, серия работ, выполненных с клеточными линиями и на целых животных, свидетельствует о том, что этанол способен оказывать воздействие как непосредственно на опиоидные рецепторы, так и на системы трансмембранного проведения .сигналов. При хронической аппликации этанола развиваются компенсаторные изменения, которые при отмене алкоголя могут стать основой патологического состоянии, так называемого синдрома абстиненции.
IX.4. ВЛИЯНИЕ ЭТАНОЛА НА БИОСИНТЕЗ И СЕКРЕЦИЮ ОПИОИДНЫХ ПЕПТИДОВ
Опиоидные рецепторы и сопряженные с ними системы проведения и усиления сигнала не являются единственным звеном опи-оидной системы, изменяющимся при острой и хронической аппликации этанола. Этиловый спирт влияет также на синтез и секрецию эндогенных опиоидов.
Однократное введение алкоголя оказывает воздействие на синтез и посттрансляционный процессинг ПОМК как в гипофизе, так и в мозге. Было показано, что через 20 мин после инъекции этанола в дозе 2,5 г/кг массы тела наблюдается повышение концентрации имму но реактивного /?-эндорфина в гипоталамусе крыс (Schulz et al., 1980). Содержание пептида оставалось повышенным по крайней мере в течение 40 мин. Авторы цитируемой работы не выявили каких-либо изменений в гипофизе. При использовании других экспериментальных схем и лабораторных животных других видов были получены другие результаты, в частности, в некоторых случаях наблюдали изменения содержания пептидов - производных ПОМК в гипофизе при отсутствии таковых в мозге (Gambert et al., 1981; Ganazzani et al., 1982; Seizinger et al., 1984a,6; Gianoulakis, Gupta, 1986; Gianoulakis, 1989). Несмотря на внешнюю противоречивость полученных разными авторами данных, выявляются некоторые общие закономерности. Сразу после введения алкоголя, пока концентрация этанола в крови остается низкой, наблюдается выброс /?-эндорфина в гипофизе и гипоталамусе, что приводит к снижению концентраций пептида в крови и спинномозговой жидкости. В дальнейшем, когда концентрация этанола в крови достигает более высокого уровня, наблюдается ингибирование выброса /?-эндорфина и соответственно повышается его концентрация в гипофизе и мозге. Продолжительность первой и второй фаз зависит от способа введения и дозы этанола.
Предыдущая << 1 .. 67 68 69 70 71 72 < 73 > 74 75 76 77 78 79 .. 108 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed