Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
IX.3. ВОЗДЕЙСТВИЕ ЭТАНОЛА НА ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И СОПРЯЖЕННЫЕ С НИМИ СИСТЕМЫ ТРАНСМЕМБРАННОГО ПЕРЕНОСА СИГНАЛА
И шестно, что опиоиды способны модулировать острые и хро-и"ч- кие эффекты этанола и, наоборот, этанол модулирует эф-
фекты опиоидов. Так, опиатный антагонист иалоксон значительно облегчает синдром похмелья и снижает тягу к спиртному у мышей и крыс-алкоголиков (Blum et, al., 1977; Berman et al., 1984), что косвенно свидетельствует о вовлеченности лиганд-рецепторных взаимодействий в опиоидной системе в становление и поддержание алкогольной зависимости. Антагонист ICI 174864, селективно блокирующий 6-рецепторы, ингибирует гипотермияеский и седативный эффекты этанола (Widdowson, 1987). Неселективный опиатный антагонист налоксон подавляет стремление к повторному приему алкоголя (Altshuler et al., 1980). Многие фармакологические и поведенческие эффекты опиоидов и этанола сходны (Kalant, 1977 riianoulokis, 1989). Как будет показано ниже, этанол способен модулировать лигандсвязывающие свойства опиоидных рецепторов и синтез предшественников опиоидных пептидов in vivo. В этом разделе будут рассмотрены эффекты этилового спирта на опиоидные рецепторы и сопряженные с ними системы проведения и усиления сигнала.
Впервые способность этилового спирта прямо влиять на связывание опиоидов с рецепторами была продемонстрирована Хиллером и соавт. (Hiller et al., 1981), которые показали, что краткосрочная инкубация мембран, выделенных из мозга крысы и культивируемых клеток, в присутствии 200-400 мМ этанола приводит к существенному ингибированию специфического связывания 3Н-D-Ala2, Б-Ьеи5-энкефалина за счет снижения аффинности. Связывание /i-, х- и сг-селективных лигандов при этом не подавлялось. Связывание 3Н-D-Ala2, В-Ьеи5-энкефалина и 3Н-налтрексо-на в большей степени ингибировалось при работе с мембранами, обогащенными 6-рецепторами, чем с препаратами, содержащими преимущественно /i-рецепторы. Был сделан вывод, что 6-рецепторы обладают более высокой чувствительностью к этанолу, чем опиоидные рецепторы других типов. В дальнейшем та же группа авторов показала, что выраженность эффекта алифатического спирта на взаимодействие 3H-D-Ala2, -Ьеи5-энкефалина с 6-рецепторами пропорциональна длине алифатической цепи (Hiller et al., 1984). Отсюда следовало, что спирты действуют, нарушая структуру липидной фазы мембраны. Это нашло подтверждение в экспериментах по изучению зависимости эффектов бута-нола от температуры: бутанол существенно ингибировал связывание лишь при температурах, значительно превышающих точку фазового перехода в мембране.
Возникает естественный вопрос, может ли этанол прямо ингибировать взаимодействие опиоидных лигандов с рецепторами in vivo при условии, что концентрация его в живом мозге после перорального введения не превышает 100 мМ (Hiller et al., 1981; Tabakoff, Hoffman, 1983; Khatani et al., 1987), а полумаксимальное 12 - 1055 177
ингибирование связывания ^-селективных лигандов in vitro наблюдается при концентрациях 200-400 мМ (Hiller et al., 1981; Charness et al., 1983; TabakofFet al., 1983). Концентрации этанола 25-100 мМ, реально достижимые при его приеме внутрь, лишь незначительно снижают связывание специфических лигандов с (5-рецепторами (Hiller et al., 1981; Gianoulakis, 1983; Levine et al., 1983; Tabakoff, Hoffman, 1983; Khatani et al., 1987) и, напротив, несколько усиливают связывание ц-специфических лигандов за счет увеличения концентрации центров связывания (Gianoulakis et al., 1983; Levine et al., 1983). Таким образом, способность этилового спирта при однократном приеме прямо модулировать связывание эндогенных лигандов с опиоидными рецепторами остается подвопросом, хотя есть достаточно веские основания считать, что сильное опьянение сопровождается некоторым снижением аффинности ^-рецепторов и повышением концентрации /i-рецепторов.
С другой стороны, влияние хронического приема алкоголя на концентрацию и свойства опиоидных рецепторов можно считать доказанным. Выраженность изменений зависит от вида животных, зоны мозга и схемы эксперимента. Пфайфер с соавт. (Pfeiffer et al., 1981) показали, что насильственное пероральное введение этанола крысам на протяжении 3 недель приводило к изменению величины равновесной константы диссоциации, характеризующей высокоаффинную компоненту связывания 3H-D-Ala2, D-Leu5-9HKe-фалина с опиоидными рецепторами мембран, выделенных из стри-атума. Низкоаффинное связывание 3H-D-Ala2, Б-Ееи5-энкефалина и связывание 3Н-дигидроморфина не изменялось. Работая с мембранами, выделенными из целого мозга крысы, Джианулакис и соавт. (Gianoulakis et al., 1983) продемонстрировали незначительное увеличение концентрации центров связывания 3H-D-Ala2, D-Leu5-энкeфaлинa, 3Н-дигидроморфина и 3Н-налоксона под влиянием систематического потребления алкоголя на протяжении 2-3 нед. Содержание мышей линии CF-1 на протяжении 5 дней на жидкой диете, включающей алкоголь, приводило к повышению на 82% концентрации центров связывания 3H-D~Ala2, D-Leu5-9HKe-фалина в гомогенате (Hynes et al., 1983). При этом вместо двух классов центров связывания выявлялся лишь один, характеризующийся промежуточной аффинностью. Связывание 3Н-налоксона не изменялось. Хоффман и соавт. (Hoffman et al.. 1982) продемонстрировали снижение высокоаффинного связывания 3Н-дигид-роморфина, но не 3H-D-Ala2, Б-Ееи5-энкефалина. с мембранами, выделенными из стриатума мышей через 24 ч после прекращения хронического перорального приема этанола. Наблюдалась также потеря чувствительности связывания 3Н-дигидроморфина к присутствию ионов натрия. Результаты этих и других экспериментов показывают, что, в общем, хроническое введение алкоголя приводит к повышению концентрации дельта-рецепторов или
