Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
В последние годы теория “тотального” ингибирования опиоидами активности нейронов поставлена под вопрос главным образом работами группы Крейна. Пионерная публикация принадлежит, правда, другим авторам, которые в опытах на кроликах in vivo показали, что в микромолярных концентрациях морфин, как и следовало ожидать, уменьшает, но в наномолярных, против ожиданий, увеличивает продолжительность потенциалов
действия, передающихся по немиелинизированным волокнам ganglion nodosum (Higashi et al., 1982). Крейн с соавт. (Crain. Shen,
1990) выбрали исключительно удачный объект исследований -органную культуру чувствительных межпозвоночных ганглиев, ко-культивируемых с фрагментами спинного мо~ . Псевдоуни-полярные нейроны межпозвоночных узлов не имеют на перикари-онах синапсов, и, следовательно, их стимуляция не может быть объяснена “дезингибированием”. Аксоны чувствительных нейронов заканчиваются синапсами на нейронах задних рогов спинного мозга. Медиатором в части этих синапсов служит вещество Р. Было показано, что в диапазоне концентраций 1-10 мМ селективные агонисты опиоидных //-, 8- и х-рецепторов увеличивают продолжительность потенциалов действия, генерируемых приблизительно 80% чувствительных нейронов (Chen et al., 1988; Shen, Crain, 1989). Удлинение потенциалов действия положительно коррелирует с входом кальция в клетку и с выбросом вещества Р из окончаний аксонов и, таким образом, является показателем активации чувствительных нейронов.
Интересно, что пролонгирующий эффект опиоидов на потенциал действия наблюдается лишь при добавлении в среду инкубации ингибиторов потенциалзависимых и Са2+-зависимых калиевых каналов. При этом сами агонисты /i- и 6-рецепторов ингибируют потенциалзависимую проводимость мембраны для К+, а агонисты х-рецепторов повышают потенциалзависимую проницаемость для Са2+. В более высоких концентрациях (1 мкМ и выше) опиоиды укорачивают потенциалы действия и подавляют выброс трансмиттера. Механизм этого эффекта идентичен механизму, описанному при изучении других ингибирующих эффектов опиоидов, т.е. сводится к увеличению калиевой проводимости (fi- и 6-рецепторы) или ингибированию кальциевой проводимости (х-рецепторы). Следовательно, опиоиды оказывают двухфазное действие на электрическую активность чувствительных нейронов за счет того, что низкие и высокие их концентрации противоположным образом модулируют проводимость ионных каналов. Как активирующие, так и ингибирующие эффекты опиоидов на нейроны подавляются налоксоном, т.е. опосредуются стимуляцией опиоидных рецепторов.
Активирующие эффекты опиоидов на чувствительные нейроны подавляются введением в среду инкубации холерного токсина, ADP-рибозилирующего 05-белок. Последний, следовательно, и опосредует передачу сигнала от связавшего агонисг рецептора к ионным каналам. Не исключено, что сопряжение не является непосредственным, а происходит через активацию аденилатцик-лазы и сАМР-зависимых протеинкиназ, которые в свою очередь модулируют проницаемость каналов.
Физиологическая роль ингибирования опиоидами активности
нейронов антиноцицептивной системы понятна и состоит в блокировании на разных уровнях проведения сигналов при чрезмерном болевом раздражении (Millan, 1990). Роль активации нейронов менее понятна. Как полагают (Crain, Shen, 1990), она может быть частью общей реакции организма на стрессовые воздействия. В этих условиях выделяется целый ряд модуляторов ионной проводимости, в том числе небольшие количества опиоидов, которые обеспечивают повышенную чувствительность организма к различным воздействия»!. Следует иметь в виду, что не все псев-доуниполярные нейроны имеют отношение к антиноцицептивной системе. Так что возможно, что в состоянии повышенной чувствительности поддерживаются нейроны, проводящие иную афферентную импульсацию.
Разумеется, весьма важным представляется поиск прямых стимулирующих эффектов опиоидов на нейроны других типов.
Известно, что ряд нейронов, а также хромафинные клетки надпочечника секретируют как опиоиды, так и катехоламины, причем секреция тех и других может регулироваться в определенной степени автономно. Объектом контроля являются также синтез и процессинг предшественников. Главнейшим из контролирующих факторов служит, вероятно, концентрация внутриклеточного кальция (La Gamma et al., 1988). Свое контролирующее воздействие Са2+ осуществляет через системы, зависимые от протеинки-назы С (La Gamma et al., 1988).
Здесь уместно отметить следующее. Внутриклеточная концентрация свободного Са2+ или, что более вероятно, его поступление через потенциалзависимые каналы L-типа играет существенную роль в регуляции роста нейритов (Audesirk et al., 1990), т.е. в регуляции процесса, зависящего от биосинтеза макромолекул. С другой стороны. \ ровень кальция в крови и других биологических жидкостях регулируется паратиреоидным гормоном, промотор гена которого содержит сАМР-чувствительный элемент (Rupp et al., 1990). Эти данные позволяют, как нам кажется, наметить новый подход к изучению долговременных эффектов опиоидов, связанных с их влиянием на поступление кальция в клетку и активность аденилатциклазы.
