Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
( Ннцепризнано, что в центральной и периферической нервной ,<с ‘ м опиоиды играют роль медиаторов активности адренер-
i ических. холинергических и других нейронов (North, 1986: IHes, 19М5). Каков молекулярный механизм такой модуляции? Норт и Вильямс (North, Williams, 1983) на основании анализа результатов собственных экспериментов и данных литературы пришли к выводу. что в мезентерическом сплетении морской свинки опиаты угнетают импульсацию нейронов, повышая проницаемость мембраны для К+, что ведет к деполяризации мембраны. Последнее имеет следствием блокаду продвижения потенциала действия по отростку и, если деполяризация недостаточно велика для того. чтобы потенциал действия не прошел, ингибирование входа С'а2+. Все это приводит к подавлению выброса нейротрансмиттера из окончаний отростка. На биохимическом уровне механизм вызванного опиоидами повышения проницаемости клеточной мембраны для К+ изучен сл&бо. Более того, не все исследователи согласны с тем, что по крайней мере в случае регуляции выброса норэпинефрина этому процессу принадлежит ведущая роль. Так. Мюльдер и Шоффельмеер (Miilder, Schoffelmeer, 1985) приводят данные в пользу того, что опиоиды, действуя через пре-симпатические /^-рецепторы, блокируют выброс норадреналина путем снижения концентрации Са2+, необходимого для нормального протекания процесса секреции медиатора. Это достигается за счет, во-первых, ингибирования входа внеклеточного кальция мере? потенциалзависимые каналы и, во-вторых, за счет ингибирования мобили тции Са"+ из внутриклеточных депо. В этой 1'пя ш следует отметить, что такие опиоиды, как /?-эндорфин и динорфин способны специфически связываться с кальмодулином. Кроме того, показано, что однократное введение морфина снижает (Sirnantov et al., 1982), а хроническое - повышает (Simantov et, al., 1982: Bonnet et al., 1983) содержание кальмодулина в синапто-сомах мозга крысы. Внесение в среду Ьеи5-энкефалина повышает концентрацию мембраносвязанного кальмодулина в клетках NG 108-15 (Baram, Simantov, 1983).
Выброс норадреналина нейронами locus coeruleus и интрамурального сплетения семявыносящего протока мыши активируется при повышении концентрации сАМР. Авторы цитированной выше работы (Mulder, Schoffelmeer, 1985), так же как и некоторые другие авторы (North, Viter, 1980; Rubini et al., 1982), не получили, однако, данных, свидетельствующих, что опиоиды блокируют выброс медиатора путем ингибирования циклазы. При изучении модуляции опиоидами выброса ацетилхолина нейронами мезэнтеричес-кого сплетения получены противоречивые данные (Karras, North, 1979; Lujan et al,, 1984; Tucker, 1984). Вопрос об участии аденилатциклазы в реализации эффектов опиоидов на выброс медиаторов остается открытым (Illes, 1986).
В связи с вышеизложенным нам кажется возможным высказать предположение, что индуцированная взаимодействием агонистов с опиоидными рецепторами модуляция активности аденилатциклазы по крайней мере в некоторых нейронах не имеет прямого
отношения к регуляции выброса медиаторов и прохождения потенциала действия по нервному волокну. Функциональный смысл ингибирования фермента при однократной аппликации опиоидов и его стимуляции при хронической аппликации не вполне ясен, но есть основания связывать эти события с количественными и качественными изменениями транскрипции и трансляции. Опи-оидный контроль выброса медиаторов и прохождения потенциала действия осуществляется главным образом путем модуляции проницаемости ионных каналов и мобилизации внутриклеточного кальция.
Согласно “традиционным” представлениям о действии опиоидов на электрическую активность нейронов и выброс трансмиттеров. связывание агонистов с опиоидными рецепторами имеет непосредственным следствием обязательное ингибирование того и другш о (North, 1986; Tortella, 1988). В основе этого лежит гипер-поляризация клеточной мембраны, обусловленная повышением ее проницаемости для ионов калия или снижением проницаемости !лн ионов кальция, причем агонисты fi- и Ь-рецепторов действу-1о I чере < калиевые, а агонисты >г-рецепторов - через кальциевые каналы (Gross. MacDonald, 1987; Millan, 1990). Опиоидные рецепторы сопряжены с ионными каналами через ингибирующие G-белки. Какие именно G-белки участвуют в сопряжении опиоидных рецепторов разных типов с ионными каналами, не вполне ясно, однако известно, что пертуссис-токсин, путем ADP-рибозилиро-иания инактивирующий белки Go и Gi, подавляет ингибирующие эффекты всех опиоидов на электрическую активность нейронов и выброс трансмиттеров. Стимуляция опиоидами проницаемости калиевых каналов и подавление проницаемости кальциевых могут в принципе объяснить и обнаруженные рядом исследователей возбуждающие эффекты соединения этой группы на центральную нервную систему. Например, Кайзер с соавт. (Kayser et al., 1987) показали, что введение малых доз морфина крысам, испытывающим хроническое болевое воздействие, вызывает не анальгезию. как можно было бы ожидать, а гиперальгезию (при увеличении дозы наблюдается “нормальный” анальгетический эффект). Можно предположить, что в малых дозах морфин по какой-то причине не влияет непосредственно на активность нейронов основного ноцицептивного пути, но ингибирует тормозные интернейроны, модулирующие проведение сигнала по основным нейронам. Такой механизм действия опиоидов может быть назван “дезингибирование” (Tortella, 1988).